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中国抗肿瘤新药临床研究评述——化学治疗药物

作用机制

化疗药物仍为抗肿瘤药物治疗的基石。根据作用机制分为烷化剂、抗代谢药物、抗癌抗生素、植物类、激素类、其他类等,近年来未有较大突破。化疗药物的 2020 年度主要登记临床研究药物包括:

米托蒽醌及其他剂型(14 项研究)、氯法拉滨注射液(10 项研究)、左亚叶酸(9 项研究)、盐酸苯达莫司汀(9 项研究)、伊立替康及其他剂型(7 项研究)、氟维司群(5 项研究)、注射用醋酸戈舍瑞林缓释微球(4 项研究)、磷酸芦可替尼片(4 项研究)、紫杉醇聚合物(4 项研究)、雄激素抑制剂 MDV3100(3 项研究)、注射用卡非佐米(3 项研究)、促性腺激素释放激素(GnRH)拮抗剂醋酸地加瑞克(3 项研究)、盐酸博安霉素(3 项研究)、卡莫司汀缓释植入剂(2 项研究)、CXCR4 抑制剂普乐沙福(2 项研究)、美法仑(2 项研究)、去甲斑蝥素脂质微球注射液(1 项研究)、拉布立海(1 项研究)、曲贝替定(1 项研究)等抗肿瘤药物研究,射用血卟啉醚酯(4 项研究)、抗骨破坏及镇吐等对症支持治疗药物(10 余项研究)的临床研究等。

最集中的为蒽环类如表柔比星、柔红霉素和阿柔比星素;抗代谢药物如吉西他滨、甲氨蝶呤、抗叶酸、抗嘌呤及抗嘧啶等;植物碱类抗癌药如长春瑞滨、伊立替康、吉马替康、紫杉类等。

蒽环类药物主要通过嵌入 DNA 双链的碱基之间,形成稳定复合物,干扰 DNA 和 RNA 合成;抑制拓扑异构酶Ⅱ裂解 DNA;并能够与铁离子螯合后产生自由基从而破坏 DNA、蛋白质及细胞膜结构。

抗代谢药是与正常代谢物或辅酶结构相似的化合物,其主要作用是与合成正常代谢物所必需的酶相结合,从而干扰核酸合成,抑制肿瘤细胞的生长和增殖。

植物类抗癌药都是植物碱和天然产品,可以抑制有丝分裂或酶作用,从而防止细胞再生必需蛋白质的合成。


剂型改良

近年来,为了更精准给药,减少化疗药物的不良反应,传统化疗药物通过改良不同载体及给药方式的改良而焕发了新生,载体主要方式包括脂质体结合型、纳米白蛋白结合型、胶束药物及注射药物的口服制剂。

(1) 脂质体结合型:

脂质体是一类利用磷脂双分子层囊泡包载和递送药物的新制剂形式,理论上任何小分子、大分子、疏水性以及亲水性药物都可以采用脂质体进行包裹,从而实现减毒、增效、缓释等目的。近年来,随着盐酸多柔比星脂质体注射液、注射用两性霉素 B 脂质体、注射用紫杉醇脂质体进入临床应用,脂质体药物已经成为我国改良型新药研发的重要方向。

(2) 白蛋白结合型:

白蛋白结合型的给药方式是由白蛋白结合药物纳米微粒构成,这些微粒只有人体红细胞体积的 1/100,外层被白蛋白包裹,内核为不溶于水的细胞毒药物,如白蛋白结合型紫杉醇纳米微粒通过 SPARC 蛋白吸附在肿瘤细胞上,并最终进入肿瘤细胞,释放出细胞毒药物, 杀死肿瘤细胞。

(3) 胶束:

胶束是一种由甲氧基聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(mPEG-PDLLA)形成的具有核-壳结构的球形纳米粒子。PDLLA 在高温下由催化剂引发丙交酯开环聚合形成一种具有两亲性的嵌段共聚物 mPEG-PDLLA,其甲氧基聚乙二醇链段具亲水性,聚乳酸链段具有亲脂性, 在水中自发形成亲水基团朝外、疏水基团朝内的纳米粒子。由 mPEG-PDLLA 对多西他赛等化疗药物进行物理包裹后,制备成具有核-壳结构的注射用多西他赛等聚合物胶束。较传统注射液,其具有组织被动靶向性及增效减毒作用,同时还可避免传统注射液中部分增溶剂吐温、乙醇等造成的体液潴留和过敏反应,具有更好的临床使用安全性。

(4) 口服制剂:

为了提高患者的治疗依从性及生活质量,部分静脉注射化疗药物尝试了口服制剂的改善,如紫杉醇口服胶囊、酒石酸长春瑞滨软胶囊、吉马替康胶囊(新型口服亲脂性喜树碱类药物)的口服剂型。口服剂型更适合节拍化疗通过抗血管生成、免疫调节、影响肿瘤干细胞三重作用机制发挥抗肿瘤效应,在保证疗效的前提下,能降低化疗的毒副作用。


中国临床研究申报现状

目前中国化疗药物临床研究申报主要集中在蒽环类药物、抗代谢类化疗药和植物碱类。中国正在进行中的蒽环类药物临床研究共有 12 项,均为盐酸米托蒽醌脂质体注射液在不同实体瘤中进行的Ⅰ~Ⅲ 期研究。

其中有 7 项Ⅰb 期临床研究:评价盐酸米托蒽醌脂质体注射液在晚期胃癌、铂难治或铂耐药复发卵巢癌、晚期实体瘤患者、晚期肝癌、复发难治性淋巴瘤、初治外周 T 细胞淋巴瘤、结外鼻型 NK/T 细胞淋巴瘤的疗效和安全性。

同时还探讨了盐酸米托蒽醌脂质体注射液联合治疗的可行性,在Ⅰb 期研究中评价盐酸米托蒽醌脂质体注射液联合环磷酰胺、长春新碱、泼尼松治疗初治外周T 细胞淋巴瘤患者的安全耐受性、有效性和药代动力学特征。

有 2 项 Ⅱ 期临床研究:探讨盐酸米托蒽醌脂质体注射液二线治疗 SCLC,以及晚期复发或转移性乳腺癌的疗效和安全性的研究。在复发难治外周 T 细胞淋巴瘤中,盐酸米托蒽醌脂质体注射液已经推进到Ⅲ期临床研究。

另外,评价了盐酸多柔比星脂质体注射液在乳腺癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤、艾滋病相关的卡波西肉瘤的疗效、安全性和药代动力学特征。

中国正在进行中的抗代谢类化疗药临床研究共有 21 项,其中 4 项为传统化疗药物的仿制产品如甲氨蝶呤片、卡培他滨片、巯嘌呤片、替吉奥胶囊进行了人体生物等效性临床试验。另外,曲氟尿苷替匹嘧啶片的类似物曲氟尿苷替吡拉西片在晚期结直肠癌中进行了Ⅰ 期临床研究。

中国正在进行中的植物碱类药物临床研究共有 9 项,主要观察了特殊剂型改良的传统化疗药物在不同实体瘤中的疗效和安全性,常见药物如注射用紫杉醇(白蛋白结合型)、注射用多西他赛(白蛋白结合型)、注射用紫杉醇聚合物胶束、注射用酒石酸长春瑞滨胶束、注射用多西他赛聚合物胶束、注射用紫杉醇阳离子脂质体等,探索瘤种为小细胞肺癌、晚期实体瘤、胰腺癌等。

其中吉马替康胶囊在局部晚期或转移性胰腺癌、小细胞肺癌和复发/难治性的铂类耐药或敏感的卵巢上皮癌、输卵管癌或原发性腹膜癌等,进行了 3 项Ⅱ期或Ⅰb/ Ⅱ期临床研究,盐酸伊立替康脂质体注射液已经在晚期胰腺癌的二线治疗中推进到了Ⅲ期临床研究。

值得注意的是,注射用紫杉醇聚合物胶束、注射用酒石酸长春瑞滨胶束、注射用多西他赛聚合物胶束作为传统化疗药物改良新剂型在晚期实体瘤、非小细胞肺癌及乳腺癌中均进入了Ⅰ期临床研究阶段。


简评

近年来传统化疗药物少有重大突破,同类药物的研究超过 5 项者较多,仿制药物研发缺乏新意,但集中于新剂型的探讨值得关注,特别是新型胶束包埋传统化疗药物的研发目前在 3 种化疗药物中进行了尝试,值得关注。


来源:中国医药创新促进会 抗肿瘤药物临床研究专业委员会

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