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2022 AACR | ORR达57%,KRAS G12C新药JDQ443初步结果首亮相

KRAS G12C一度被称为不可成药靶点,Code BreaK100研究首度破局,为KRAS G12C突变晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者带来了新生希望,今年AACR大会上Code BreaK100研究也更新了2年随访结果。本次大会上,靶向KRAS G12C突变另一种新药JDQ443首次公布安全性和初步疗效结果。一起来看下吧!

研究背景

KRAS G12C 致癌突变见于13% NSCLC和高达4%的其他实体瘤患者。JDQ443是一种选择性、口服、在研KRAS G12C 抑制剂,可以不可逆地将 KRAS G12C突变捕获在非活性、GDP结合状态。临床前研究显示,JDQ443可潜在抑制KARS G12C信号通路,并显示出剂量依赖的抗肿瘤活性。

研究方法

KontRASt-01(NCT04699188)是一项Ib/II期、开放标签、多中心、剂量递增、剂量扩增研究,旨在探索JDQ443单一疗法或联合TNO155(SHP2 抑制剂)和/或PD-1单克隆抗体的疗效。剂量递增的主要终点是安全性和耐受性,并确定最大耐受剂量 (MTD) 和/或推荐剂量。剂量扩展的主要终点是疗效。

关键入组标准:晚期、KRAS G12C 突变实体瘤;既往接受过标准治疗;年龄≥18 岁;ECOG PS 0-1。JDQ443单药治疗组的关键排除标准:活动性脑转移,既往 KRAS G12C 抑制剂治疗。本次大会上,研究者公布了JDQ443 单药剂量递增的初步结果。

研究方法

研究结果

截至 2021 年 11 月 3 日,39例患者接受了 JDQ443(PO)连续 4个剂量的治疗:200 mg 每日一次(QD)(n=10)、400 mg QD(n=11)、200 mg 每日两次(BID)(n=11)和 300 mg BID(n=7)。中位年龄为 60 岁(范围 26-76),中位治疗线数为 3(范围 1-7),适应证为NSCLC(n=20)和结直肠癌(CRC)(n=16)。

中位暴露时间为 9.1 周(范围 0.9-21),数据分析时大多数患者(61.5%)仍在接受治疗。25例 (64.1%) 患者发生治疗相关不良事件(TRAE)。大多数 TRAE为1-2级,4例(10.3%)患者发生3级TRAE,无4-5级TRAE发生。

最常见的 TRAE(≥10%患者)是疲劳(25.6%)、恶心(15.4%)、水肿(12.8%)、瘙痒(10.3%)和呕吐(10.3%)。有1 例剂量限制毒性(DLT)(3 级疲劳)和 1 例与治疗相关的严重不良事件(AE)(3级光敏反应),分别发生在接受300mg(BID)治疗的不同患者中。TRAE导致 1例患者剂量减少和 1例患者停药。

未达到MTD,推荐剂量为 200 mg BID。2021 年12 月 13 日截止时,在20例NSCLC(共39例)患者中,按RECIST 1.1标准研究者评估的 ORR(在不同剂量水平和推荐剂量水平)为 43.0% (3/7),在200mg BID剂量水平,确认的ORR达到57%。

疗效分析

研究结论

JDQ443 表现出可接受的安全性和耐受性,在 NSCLC 患者中显示出较好的抗肿瘤活性。接受推荐剂量JDQ443 单药治疗的NSCLC和结直肠癌剂量扩展组正在入组中,JDQ443+TNO155剂量递增组也正在入组中。

参考文献:

Session CTMS02.CT033 – KontRASt-01: A phase Ib/II, dose-escalation study of JDQ443 in patients (pts) with advanced, KRAS G12C-mutated solid tumors.2022 AACR.

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