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晚期非小细胞肺癌EGFR和PI3K原发性共突变治疗病例

EGFR突变是NSCLC中最常见的突变类型,这部分突变患者大多能从EGFR-TKIs治疗中获益,但有30%左右的患者在治疗初期即发生耐药并快速进展。EGFR-TKIs耐药机制比较复杂,与EGFR激活突变共同存在的其他突变共同发挥作用,导致治疗失败。我们接诊一例GFR和PI3K原发性共突变患者,通过双靶联合治疗取得不错的疗效。

病例资料

患者,女,1953年3月出生。

2016-11因“反复咳嗽3月余”就诊外院。

胸部CT示:左上肺占位,伴纵隔淋巴结肿大,考虑肺癌伴淋巴结转移。

病理示:腺癌。

EGFR加ALK双基因突变检测示:EGFR exon19 del缺失突变,ALK阴性。

诊断:左上肺恶性肿瘤(腺癌,EGFR exon19 del,T4N2M0,Ⅲb期)

外院治疗:

一线治疗:单药吉非替尼靶向治疗。

1月后复查胸部CT示:左上肺病灶明显增大,考虑PD。

二线治疗:二周期培美曲塞+顺铂化疗4周期,

胸部CT示:病灶稳定,评价SD。

2017-4行左上肺病灶伽玛刀,评价PR。

我院治疗

三线治疗:

2017年11月就诊我院,胸部+上腹部CT示:左上肺病灶较前相仿,肝脏出现多发结节,考虑转移。CEA:815.9ng/ml。

2017.11基因检测示:EGFRexon19 del PIK3CA p.E542K。

诊断:左上肺恶性肿瘤(腺癌,EGFR exon19 del,PIK3CA p.E542K激活突变, Ⅲb期→IVa期)

晚期非小细胞肺癌EGFR和PI3K原发性共突变治疗病例

基因检测结果

治疗:吉非替尼+依维莫司

CT示:左上肺及纵隔淋巴结较前相仿,肝脏病灶较前明显缩小。

实验检查:CEA 197ng/ml,较前明显下降。

疗效评价:PR,PFS 9个月。

晚期非小细胞肺癌EGFR和PI3K原发性共突变治疗病例

靶向药物治疗后肝脏转移灶明显缩小(左:治疗前;右:治疗后)

四线治疗:

2018.7复查CT示:左上肺及纵隔淋巴结较前相仿,肝脏病灶较前明显增大增多。

再次基因检测示:EGFR T790M突变,PI3K激活突变。

实验室检查:CEA:2709ng/ml,明显升高。

晚期非小细胞肺癌EGFR和PI3K原发性共突变治疗病例

靶向药物治疗后进展(左:治疗前;右:治疗后)

治疗:奥希替尼+依维莫司+肝脏转移灶局部放疗。

实验检查:CEA 89.41ng/ml,较前明显下降。

疗效评价:PR,PFS 12个月。

晚期非小细胞肺癌EGFR和PI3K原发性共突变治疗病例

治疗后复查肿瘤基本稳定

五线治疗:

2019.10 复查CT示:肝脏转移灶较前相仿,肝内胆管扩张,双肺多发结节,纵隔淋巴结有肿大,胰头占位,考虑肿瘤明显进展伴胆管梗阻。

实验室检查:CEA 295.7 ng/ml。

晚期非小细胞肺癌EGFR和PI3K原发性共突变治疗病例

CT显示肺部转移灶及纵隔淋巴结较前进展

对症处理:ERCP行胆总管支架置入术,梗阻性黄疸好转。

晚期非小细胞肺癌EGFR和PI3K原发性共突变治疗病例

胆总管支架置入术(左:治疗前;右:治疗后)

2019年12月治疗:安罗替尼抗血管靶向治疗。

2020年1月复查CEA:474.7ng/ml。

疗效评价:PD,2020年3月去世。

晚期非小细胞肺癌EGFR和PI3K原发性共突变治疗病例

CT显示肺部转移灶明显进展(左:用药前;右:用药后)

病例总结:

1、非小细胞肺癌是基因突变概率高的肿瘤

EGFR突变是NSCLC中最常见的突变类型,在东亚人群大约在40%左右。PI3K(磷脂酰肌醇3-激酶)在细胞代谢和增殖过程中发挥着重要的作用,研究发现肿瘤常出现PI3K/Akt/mTOR信号通路异常。肺癌PIK3CA突变频率要远低于结肠癌和乳腺癌,发生率大约为2%-8.9%。研究发现PI3K突变是EGFR-TKI耐药的机制之一。但EGFR和PI3K原发性共突变非常少见,本例患者TKI治疗无效,其中PI3K突变是EGFR-TKI是其主要原因。因此,NSCLC在基线进行基因谱检测成为必不可少的重要内容。

2、PIK3CA突变与EGFR-TKI耐药

EGFR/PI3K/AKT是肿瘤相关的重要信号通路,其中,PI3K是EGFR的下游信号分子,即使EGFR信号处于抑制状态,PI3K的激活突变也可以导致这一通路的异常活化,因此,PIK3CA突变是EGFR-TKI耐药的重要机制。PIK3CA突变导致EGFR-TKI耐药的证据最早来自临床前研究, Sequist等人最先在肺癌患者中发现PIK3CA突变与EGFR-TKI耐药的关系,推测PIK3CA与EGFR双突变型患者对EGFR-TKI的药效持续时间相较于EGFR单一突变型患者会显著缩短。PIK3CA突变的细胞可能对下游通路抑制剂敏感,本例患者在单用吉非替尼失败的情况下,给予EGFR-TKI吉非替尼联合PI3K 下游mTOR抑制剂依维莫司双靶治疗,患者很快就产生效果,PFS达到9个月,达到预期的效果。

3、奥希替尼联合依维莫司对EGFR和PI3K共突变继发T790M突变仍然有效

我国的一项研究中发现32例患者出现EGFR激活型突变以及T790M突变,其中24例同时还携带PIK3CA-E545K突变。而另一项研究发现,EGFR和PIK3CA双突变型患者对厄洛替尼的治疗反应不同:两位均携带PIK3CA-H1047L和EGFR突变的IV期NSCLC患者经过厄洛替尼治疗后,生存期分别为21个月以及12个月。本例患者在一代TKI耐药后再次进行基因检测,发现EGFR T790M和PI3K共突变,EGFR出现耐药性突变,而PI3K仍然为激活突变,故将一代TKI吉非替尼改用针对T790M有效的三代TKI奥希替尼,继续联用mTOR抑制剂依维莫司,取得了12个月的PFS,说明继发性耐药仍可通过联合用药来获得疗效。

4、放疗能够提高TK1耐药后寡进展病为的局控

患者在EGFR联合依维莫司治疗9个月后,仅有肝脏病灶进展,其它部位的肿瘤控制良好的情况下,我们在改用奥希替尼联合依维莫司的同时,给予肝脏转移灶进行姑息放疗,肝脏病灶得到很好的控制,即使是后面患者再次出现疾病进展,如胰头、双肺及纵隔淋巴结都明显进展的情况下,放疗后的肝脏转移灶均控制非常好,没有出现进展,这对于肝转移这一预后最差的转移亚型来说是非常不容易的。因此局部放疗的适时干预是在肿瘤局控中发挥着重要的作用

总之,EGFR和PI3K共突变是NSCLC少见的突变类型, EGFR-TK1和PI3K下游通路抑制剂是这一类型患者治疗的有效方案,值得临床推荐应用,同时在全身治疗有效前提下,对出现寡进展病灶进行局部放疗干预,可进一步延长肿瘤的PFS。患者后续奥希替尼和依维莫司治疗进展后,因为各种原因未再进行基因检测了解肿瘤突变情况,这是比较遗憾的。

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