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赵长林教授:转移性结肠癌病例令人深思,如何做到有效防控,早期发现?

专家简介

赵长林教授

  • 国家三级教授 肿瘤学博士

  • 大连大学附属新华医院主任医师

  • 大连结肠与直肠癌诊疗基地负责人

  • 大连市社区卫生服务研究会副会长

  • 大连社区肿瘤防治专委会主任委员

  • 中国抗癌协会辽宁省胃癌专业委员会常务委员

  • 中国医学教育协会腹部肿瘤专委会辽宁基地常务委员

  • 中华普通外科学文献(电子版)第三届编辑委员会编委

  • 中华结直肠疾病电子杂志第二届编辑委员会特邀审稿专家

我国早期结直肠癌确诊率低

中国结直肠癌发病率和死亡率正在逐年攀升,年轻人结直肠癌发病比例也在增加,严重危害国人健康。此外,结直肠癌生存率明显低于美国等发达国家,呈现“两高一低”的严峻态势,值得关注。

从中国总体结直肠癌诊断时分期的占比来看,早期结直肠癌确诊率低,I期占比仅为10%-15%,导致中国早期结直肠癌早诊早治比例低,影响了中国结直肠癌患者整体5年生存率。丧失手术根治机会的转移性结直肠癌(mCRC)患者未经姑息治疗的平均生存期(MST)<10个月,5年生存率<5%,令人困扰。

图1 中国总体结直肠癌诊断时的分期占比:早期结直肠癌占比低

mCRC病例令人深思

一位老年男性mCRC患者,无家族结直肠癌病史,既往健康,从未做过体检。患结肠癌之前无疾病症状。2021年6月始出现排便困难症状,在某三甲医院确诊时已是晚期结肠癌,接受了腹腔镜手术,病理证实为晚期结肠癌ⅢC期(pT4aN2aM0)。错配修复完整(pMMR);KRAS、NRAS、BRAF均为突变型。

术后因不能耐受不良反应没有完成足量全疗程的辅助化疗。在术后约6个月(2022年1月)肿瘤复发,全身多个器官和多个远处部位发生转移(IVB期),并发上消化道和肝外胆道不全梗阻。患者在外院接受对症支持治疗后上消化道不全梗阻症状不见缓解,ECOG>3,不适合系统治疗。

患者本人对后续治疗的意愿是拒绝与肿瘤相关的系统治疗,只同意针对上消化道和肝外胆道梗阻部位置入支架的局部姑息治疗。2022年2月因上消化道梗阻和梗阻性黄疸加重,接受十二指肠支架置入及经皮肝穿刺胆道置管引流术(PTCD)+胆总管支架置入,虽梗阻症状有所缓解,但在不久病故。

从确诊mCRC(多发转移合并上消化道不全梗阻和梗阻性黄疸)至病故仅存活3个月左右的时间。晚诊晚治,无言的结局,令人遗憾。

该mCRC病例的特点:1.患癌前无症状,出现症状确诊时已是晚期癌;2.pMMR和RAS、BRAF均为突变型,对化疗不敏感,易复发转移,在术后约半年出现多发转移并发上消化道和肝外胆道不全梗阻,ECOG>3;3.属于难治性mCRC,预后极差。

与早期结直肠癌相比,难治性mCRC患者体能状态差,重要器官代偿功能低下,常伴有多种合并症,病情复杂,且目前尚缺乏有效的治疗手段。为此国家不得不调动大量的医疗资源和投入大量资金,不断地开发诊疗mCRC的新技术和不断地研发抗癌新药,但并没有提高5年生存率。

作为mCRC患者的家庭也不得不为治疗患者而煞费苦心,四处就医,花费了高额的诊疗费用,结果是治癌返贫,深陷困境,苦不堪言;人财两空,痛不欲生,梦想破灭。在现实社会中,这些mCRC患者的诊治经历和结局难道不令人深思吗?那么,mCRC是怎么发生的,其发生率是多少呢?

mCRC的发生率

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结直肠癌的转移途径和转移器官及部位都有哪些?

(1)血行转移:肝脏、肺脏、骨、脑、腹膜转移;

(2)淋巴道转移:腹膜转移、非区域淋巴结(肝门淋巴结、腹主动脉周围和髂血管旁或腹股沟淋巴结等);

(3)种植转移:腹膜转移、卵巢;

(4)局部扩散:沿肠壁内扩散,也可侵袭肠壁周围器官。

图2 结直肠癌的转移途径和转移器官及部位

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mCRC发生率是多少?

(1)肝脏是结直肠癌血行转移的第一位靶器官。有15%-25%结直肠癌患者在初诊确诊时已发生肝转移(CRLM),有15%-25%患者在结直肠癌原发灶根治术后发生CRLM,其中80%-90%的CRLM初始无法获得根治性切除。

(2)肺脏是结直肠癌血行转移的第二位靶器官。北京大学肿瘤医院1996-2017年的回顾性资料显示,结直肠癌肺转移病例占所有mCRC患者的32.9%,初发结直肠癌肺转移患者达24.5%;在非单纯性(伴有肺外转移)肺转移中,38.6%-55.5%合并肝转移。确诊为结直肠癌肺转移的患者更易出现脑转移和骨转移。

(3)结直肠癌腹膜转移的发生率为17%,结直肠癌根治术后随访期间腹膜转移的发生率为4%-19%,仅有单一腹膜转移的患者为2%。

(4)结直肠癌骨转移的发生率为10%-15%。

(5)结直肠癌脑转移发生率为0.6%-3.2%,其中直肠癌脑转移发生率为4.4%,结肠癌脑转移发生率为2.9%。自结直肠癌确诊到发生脑转移的时间间隔为20-40个月。在脑转移确诊前常伴肝脏、肺脏转移。

(6)结直肠癌卵巢转移发生率为1.6%-7.2%,同时性卵巢转移发生率为0.6%-4.1%,异时性卵巢转移发生率为0.4%-5.1%。

(7)结直肠癌肝门淋巴结转移为18.2%;结直肠癌多部位转移为6.4%。

晚期或mCRC与早期结直肠癌的症状不同

早期结直肠癌可无任何症状,或有不典型的症状。

中期也可能仅表现为腹胀、消化不良、腹部不适和排便习惯改变、乏力、短期内体重不明原因下降等。

晚期才可能出现严重的腹痛、黏液便或黏液血便;肿瘤溃烂、失血,重者发生肠出血并发症。当出现不全性或完全性肠梗阻时常表现为腹胀、腹痛、便秘或不能排气排便的症状,体检见腹部膨隆、肠型、局部有压痛,听诊闻及肠鸣音亢进。当出现肠穿孔时表现为突发腹痛,伴有腹部局部或全腹压痛、反跳痛。若肿瘤与网膜、周围组织浸润粘连,可能在腹部形成不规则包块。当肿瘤侵犯膀胱可出现血尿症状。

图3 早期结直肠癌与晚期或mCRC的症状不同

在结直肠癌初次治疗后,应重点监测哪些器官和部位呢?发现哪些异常情况要引起重视呢?

首先,应了解与复发或远处转移相关的症状,可以从症状上初步判断结直肠癌术后患者是否出现了复发或转移。

反复发热或持续发热,尤其是低热,出现黄疸和肝区不适或隐痛、腹腔积液要考虑到可能发生CRLM。

咯血、痰中带血可能是结直肠癌肺转移的表现。

结直肠癌骨转移病灶侵犯神经或压迫组织可引起疼痛,还可能出现与病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症等一系列骨相关事件(SREs)的症状。

出现头痛进行性加剧,伴恶心、呕吐、视物不清等症状,可能是结直肠癌脑转移的表现。

出现腹部膨隆、腹胀、腹痛、腹部不规则包块及腹腔积液症状可能是腹膜转移的表现,如合并恶性肠梗阻可出现呕吐或不排气的症状。

出现明显消廋、下肢水肿、贫血、恶病质症状,随着癌症进展,贫血和恶病质的程度也越来越严重。因此,当出现上述症状时,患者应及时到正规医院就医并进行全面检查,以免延误病情和诊疗。

mCRC综合治疗及生存率

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mCRC综合治疗

推荐由多学科协作诊疗(MDT),对mCRC患者(可切除、潜在可切除、不可切除)进行甄别,并制定相应的治疗目标。对患者特征(年龄、体能状态、器官功能、合并症、治疗意愿、经济因素)和肿瘤特征(临床表现、肿瘤负荷、肿瘤部位、基因状态)进行综合评估;对ECOG≤2,适合接受系统治疗的患者常规推荐检测KRAS、NRAS、BRAF、UGT1A1、HER2、MSI基因状态和错配修复(MMR)蛋白表达及程序性死亡配体1(PD-L1)表达,筛选适合分子靶向药物治疗和免疫治疗的优势人群,为制定多学科个体化综合治疗决策和方案(新辅助治疗、转化治疗、系统治疗)提供依据。

全身系统治疗是mCRC整体治疗核心。全身系统治疗包括化疗、分子靶向药物治疗、免疫检查点抑制剂(ICIs)治疗。根据MDT会诊的治疗目标,有计划、合理、适度地应用新辅助治疗、全程新辅助治疗(TNT)、转化治疗、术后辅助治疗等治疗手段。

局部治疗包括手术(可切除性CRLM、单纯性可切除性肺转移)、手术切除+局部毁损治疗(射频消融、微波消融)、放疗(如立体定向放射治疗[SBRT]、调强放射治疗[IMRT]等)、介入治疗(如肝动脉和肿瘤区域动脉联合灌注化疗、肝动脉和结直肠肿瘤区域联合灌注化疗、化疗栓塞[TACE]等)。以期达到最大程度地控制肿瘤,提高或改善患者的生活质量,减少肿瘤或并发症给患者带来的痛苦,延长患者生存期的目的。

对ECOG≤2,经MDT综合考虑不适合或不可切除性mCRC患者,或拒绝手术的患者可选择全身系统治疗(一线/二线/三线全身化疗[单药/两药联合]±分子靶向药物、分子靶向单药/分子靶向两药联合、ICIs单药/ICIs两药联合、ICIs+化疗、ICIs+分子靶向药物),辅以姑息性局部治疗。对ECOG>2mCRC患者选择姑息治疗。

图4 结直肠癌整体治疗:mCRC与早期结直肠癌的治疗策略不同

针对CRLM和结直肠癌肺转移的治疗趋于规范,可参照《中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南(2020)》、《结直肠癌肺转移多学科综合治疗专家共识(2018版)》。

对于结直肠癌脑转移、腹膜转移、卵巢转移患者的治疗尚未形成统一的规范。结直肠癌脑转移的治疗以控制原发病灶为主,脑转移病灶以局部治疗为辅。在MDT模式下进行单独或联合应用手术、放疗、化疗和分子靶向药物治疗。治疗目的是提高患者生存质量、延长生存期、尽量保留神经功能并减少治疗所带来的副作用及并发症。

大多数结直肠癌腹膜转移患者的治疗目标是姑息性治疗,而不是治愈。全身系统治疗联合肿瘤细胞减灭术(CRS)+腹腔内加压温热化疗(HIPEC)或术中腹腔化疗是目前的标准疗法。目前研究结果显示,在全身系统治疗基础上,对局限孤立(腹膜转移分期P1)或局部区域性(P2)的腹膜转移病灶,腹膜癌指数(PCI)<20,能达到R0切除的患者可行CRS联合HIPEC疗效好。

恶性腹水和恶性肠梗阻是结直肠癌腹膜转移的主要并发症,目前临床主要的处理原则是采取饮食控制,以肠内营养治疗为主,肠外静脉营养为辅的对症治疗。对于部分腹腔转移癌所致结直肠梗阻的患者,目前推荐采用自扩张金属支架。对于多部位肠梗阻及广泛性腹膜转移的患者则不作推荐。

结直肠癌骨转移以全身系统治疗为主,止痛和对症支持治疗。双膦酸盐是治疗骨转移的基础用药。以局部治疗为辅,外科治疗的目的在于恢复患者的运动系统功能、缓解疼痛、提高生存质量。放射治疗可消除或减轻疼痛,预防病理性骨折,缓解脊髓压迫症状。

卵巢转移是女性结直肠癌患者少见的转移部位,其症状隐匿、进展迅速,对于常规化疗敏感性欠佳,临床治疗选择存在争议。

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mCRC的生存率与早期结直肠癌的生存率截然不同?

早期发现的癌前病变和绝大多数早期结直肠癌,采取内镜或腹腔镜根治性手术,术后不需要化疗或放疗等辅助治疗就能完全治愈,复发率极低,5年生存率可达95%-100%。因此,结直肠癌筛查与早诊早治策略已得到全球公认。

图5 结直肠癌的不同分期生存率比较

CRLM是结直肠癌患者最主要的死亡原因,未经治疗的CRLM患者的MST仅6.9个月,无法切除患者的五年生存率仅为5%。CRLM完全切除+辅助治疗,或可以达到“无疾病证据(NED)”状态患者的MST为35个月,5年生存率为35%-57%。

结直肠癌同时性肺转移5年生存率为6.9%,异时性肺转移为4.6%。结直肠癌肺转移单纯药物治疗患者MST为23个月。单纯性可切除性肺转移的患者单纯药物治疗5年总生存率仅为20%左右,切除肺内转移灶5年生存率为35%-70%,10年生存率为20%-30%。

结直肠癌腹膜转移的患者MST为5-7个月,腹膜转移范围越广,生存期越短。合并恶性肠梗阻、恶性腹水的恶性进程不可逆,预后极差,生存期更短。

结直肠癌脑转移的患者MST为5.1-9.5个月。

结直肠癌肝门淋巴结转移的患者5年生存率为20%。结直肠癌骨转移5年生存率低于5%。

结直肠癌卵巢转移MST为10-35个月,5年生存率为0%-43.8%。

如何做到有效防控,早期发现?

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II级预防是有效防控的重心

我国要想有效防控结直肠癌就应积极采取新三级预防,即I级预防:健康教育和肿瘤防控科普教育,建立良好生活习惯和生活方式,规避风险;II级预防:聚焦于筛查、早期发现、早诊早治;III级预防:重点提高临床一线医务工作者的整体专业素质,改进治疗措施,规范诊疗。政府要将癌症防控重心转移到II级预防上,构建癌症筛查与早诊早治体系。

从国外癌症防控的理念和经验来看,自1975年-2000年,以美国为代表的西方国家结直肠癌发病率下降26%,35%归功于I级预防措施,53%归功于II级预防,只有12%归功于III级预。科学的理念值得我国学习,成功的防控经验值得我国借鉴。

癌症防控是关系到全民健康的大事,涉及千家万户,要让每位市民、每个家庭和每个社区都懂得癌症防控是重大公共卫生问题和重大民生问题。结直肠癌筛查与早诊早治是提高结直肠癌前病变及结直肠癌早期确诊率,提高患者生存率,降低社会和家庭双重负重的重要途径。

要大力提倡“人人防癌,家庭防癌,社区防癌,全民防癌”的科学理念。提高对“远离癌症,重在预防,筛查先行;治癌不如防癌,晚治不如早诊早治”科普知识的知晓度,彻底扭转结直肠癌高风险人群危而不筛,筛而不查,查而不治的现状。

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为了早期发现结直肠癌应注意哪些问题?

“谈癌色变”让患者感到十分恐惧,而谈到结直肠癌早期发现、早诊早治可使癌症不再是“绝症”的话题时,应告诫老百姓注意什么问题呢?

(1)要知晓结直肠癌防控“肠”识

有些人宁肯为“爱车”做车检,为宠物做体检,而在无症状或没有感觉不舒服时,不能自愿或主动地为自己做体检或结直肠癌筛查。无结直肠癌相关症状并不代表肠道没有问题,因早期结直肠癌或癌前病变往往无症状,当出现症状时常常已是晚期。

如果不知晓结直肠癌防控“肠”识,忽视结直肠癌筛查与早诊早治,一旦确诊晚期结直肠癌,那么生命就只剩下倒计时了。这并不是“飞来的横祸”,而是在“横祸”飞来之前你没有提高警惕性,没有及时发现。

(2)不盲目乐观

有人做过传统化学法粪便隐血检测结果为阴性,或做过第一次肠镜没发现病变,或虽然肠镜发现病变,但活检病理没有发现癌细胞,就盲目乐观地认为自己肠道没有问题,可安枕无忧了,但不幸的是几年后得了肠癌,盲目乐观的结果是延误诊疗,付出的是生命的代价。

最近有位患者6年内做过3次肠镜检查,每次只查出息肉,但在第4次复查肠镜时,却发现了肠癌。采用高敏免疫定量粪便隐血检测联合肠镜便可减少肠癌漏诊,可以说是早期发现肠癌的“组合拳”。

(3)不抱侥幸心理

出现便血时,千万不要抱侥幸心理,以“十人九痔,便血难免”来敷衍自己,而应及时到正规医院就诊;当出现腹部不适、消瘦等情况时更应及时就诊。往往越是恶性疾病,前期越不易早期发现,因延误诊疗患晚期癌时则悔之晚矣。

因此,不仅要知晓结直肠癌防控“肠”识,还要克服“结直肠癌与我无关”的盲目乐观情绪和侥幸心理,特别是年轻人要打好早期发现肠癌的“组合拳”!

小结

剖析mCRC,引发深思,可清楚的认识到结直肠癌晚期发现,晚诊晚治疗效差,易复发转移,易出现与癌症相关的并发症,治疗棘手,采用多学科多模式综合治疗效果也十分有限,即使国家动用有限的医疗资源,在研发诊疗新技术和抗肿瘤新药上投入大量资金,但并没有提高结直肠癌整体5年生存率。

以结直肠癌筛查与早诊早为重心的防控策略有望改变“两高一低”的现状,要打通结直肠癌防、筛、诊、治链条,构建国家癌症筛查与早诊早治的防控体系,利国利民。

参考文献:

[1]Xia C, Dong X, Li H, et al. Cancer statistics in China and United States, 2022: profiles, trends, and determinants [published online ahead of print, 2022 Feb 9]. Chin Med J(Engl).2022;10.1097/CM9.0000000000002108.doi:10.1097/CM9. 0000000000002108.

[2]赵长林.结直肠癌肝转移转化治疗的相关问题[J].中华普通外科文献(电子版),2014,8(3): 6-9.

[3]中国医师协会外科医师分会,等.中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南(2020)[J].中国临床医学,2021,28(1):26-41.

[4]中国医师协会外科医师分会多学科综合治疗专业委员会,中国抗癌协会大肠癌专业委员会.结直肠癌肺转移多学科综合治疗专家共识(2018版)[J].肿瘤综合治疗电子杂志,2018,4(4):1-15.

[5]赵长林,徐惠绵.胃癌免疫治疗的相关问题及临床应用价值[J].中华普通外科文献(电子版),2021,8(15):246-251.

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