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MET阳性晚期胃腺癌合并骨髓浸润,赛沃替尼实现病危状态下快速好转

*仅供医学专业人士阅读参考

MET扩增晚期胃癌病例,一键查收!

胃癌是常见的消化道肿瘤,经流行病调查发现,全球范围内胃癌的发病率在所有肿瘤中为第五位,癌症相关死亡率排第三位[1]。晚期胃癌患者联合化疗的中位总生存期不到1年[2];如果同时存在骨髓浸润,中位总生存期将缩短至37天[3]
本例患者为MET基因扩增伴MET-ST7融合的IV期胃低分化腺癌伴骨髓浸润、广泛骨转移及淋巴结转移。患者入院时伴高出血倾向,一线应用免疫检查点抑制剂+氟尿嘧啶衍生物化疗不耐受,且伴有严重的疼痛、血小板减少和出血性贫血,二线应用赛沃替尼治疗后,病情得到快速控制,并于2月内实现肿瘤的部分缓解(PR),15周后随访患者仍然生存且无病情进展和不良反应发生[4]

 
该病例由中山大学附属第一医院叶文教授提供,并邀请中山大学附属第一医院叶升教授点评。

病例简介

患者男性,47岁,2021年7月30日因“腰痛伴体重下降20余天”入院就诊,患者入院前20余天出现腰痛、下肢放射痛,牙龈出血;近2-3天出现肉眼血尿、纳差、腹胀;近20天体重下降约10kg;既往有2型糖尿病病史6年余。

入院查体:无法行走,全身黏膜苍白,牙龈渗血,右下腹注射胰岛素处皮肤可见少许瘀斑,腰骶椎各椎体压痛。

KPS 评分:60分。

疼痛NRS评分:8分。

血常规:血小板14×109/L, 血红蛋白66g/L,白细胞6.14×109/L。

肿瘤标志物:CEA 103.30 µg/L,CA125 36.00 U/mL,CA19-9 1321.73 U/mL。

胸+全腹CT(图1):胃底及胃体壁增厚;胃周、肝门区、腹膜后、双侧肺门及纵隔见多发淋巴结转移;右额骨眶上缘、双侧锁骨、双侧肩胛骨、多发肋骨、胸骨、胸腰骶椎、骨盆诸骨、右侧肱骨、双侧股骨上段见多发骨转移。

图1.2021-08-02 CT提示胃底及胃体壁增厚,伴多发淋巴结转移、多发骨转移。红色箭头所指为肿瘤病灶。
胃镜(图2A):胃体上部大弯侧偏后壁处见黏膜广泛隆起,大小约5cm×8cm,表面凹凸不平,有血性物质。


常规病理(图2B):(胃)低分化腺癌。

免疫组化: HER-2 (-),PD-L1 CPS=3分,FISH EBER(-)。

图2. (A)胃镜发现胃体上部大弯侧偏后壁处见5cm×8cm占位,(B)病理提示低分化腺癌。

左髂后上棘骨髓穿刺(图3):涂片:全片可见大堆分布转移癌细胞;未见巨核细胞,血小板少;符合转移癌骨髓象(图3A)。活检:癌细胞在骨小梁之间条状或分散分布,核深染细胞CK(+),CK7(-),M-CEA(-),P53约70%(+),Ki-67热点区约5%(+),CerbB2(0),符合转移癌(图3B)。

图3.治疗前左侧髂后上棘骨髓穿刺涂片(A)及活检(B),提示骨髓浸润。
基因检测(图4):

1. MET扩增(检与血浆中拷贝数分别为19.7和18.1);
2. MET-ST7重排(MET: 外显子14 – ST7: 外显子2,活检和血浆中拷贝数比例分别0. 8 %和5.1%);
3. 微卫星不稳定,肿瘤突变负荷6.3 mut/Mb。
图4. (A)组织中MET与7号染色体着丝粒的拷贝数比,每个红点代表MET的一个外显子; (B)MET-ST7融合图。

临床诊断:1.胃低分化腺癌(伴广泛淋巴结、骨转移,骨髓浸润,cT4aN3M1 IVB期),MET 基因扩增伴MET~ST7融合;2.2型糖尿病。

病例提供专家

叶文教授:赛沃替尼对MET异常晚期胃癌有显著抗肿瘤作用

近年来,随着分子生物学技术的发展,基因检验技术的不断进步,胃癌的治疗正向着精准化和靶向化发展。目前,化疗仍是晚期胃癌的标准治疗,然而部分晚期胃癌患者基础条件差,特别是对于合并骨髓浸润的患者,难以耐受副反应较高的化疗,而且治疗时间窗窄,治疗机会稍纵即
 
这使得我们急需寻求针对性的解决方案。近年来,免疫检查点抑制剂单药及联合化疗在胃癌中的使用取得了一定成效,但免疫检查点抑制剂较慢的起效过程限制了其在危重晚期胃癌患者中的应用。因此,起效快、短疗程的治疗方式成为这部分患者急需的治疗手段。

该患者最初在病情尚可控时采用了纳武利尤单抗静脉联合氟尿嘧啶衍生物口服化疗,然而患者在短期内出现消化道出血合并肺部感染、心衰,难以耐受化疗。同时,由于反复输注血小板后输血效果下降,因此多次注射丙种球蛋白以清除血清中抗血小板抗体阳性,但这在一定程度减弱了纳武利尤单抗的疗效。
当标准治疗在该患者不可行时,我们注意到了其肿瘤基因组中显著扩增的MET基因,以及MET-ST7重排。MET异常在多癌种中是预后不良因素之一[5],胃癌中常见的MET异常形式为扩增和过表达,其中MET过表达发生率为24%~82%,而MET扩增发生率则相对较低,约为1%-10%[6]

 
以往的研究表明,MET扩增与胃癌的侵袭、转移、晚期和不良预后有关;同时有研究表明MET-ST7重排可能在癌症的发展中起关键作用。
因此我们为该患者采用了赛沃替尼单药治疗,患者短期内因胃癌导致的消化道出血即得到控制,并在用药55天后达到了PR。15周后随访患者仍然生存且未伴有病情进展和不良反应发生。这显示了在危重患者难以耐受化疗的情况下,赛沃替尼为该患者带来了显著的疗效获益,为下一步治疗赢得了宝贵的时间。

专家点评

叶升教授:MET抑制剂成为危重型晚期胃癌患者福音

MET异常主要包括MET14号外显子跳跃突变、MET扩增、MET过表达等情况。其中MET扩增在胃癌中的发生率约为1%~10%[6]。胃癌中针对MET扩增患者的治疗,目前仍以化疗为标准治疗,尚无其他药物获批。
 
但晚期胃癌患者联合化疗的中位总生存期不足12月;如果同时合并骨髓浸润,中位总生存期将缩短至37天[3]。对部分不耐受化疗的危重患者,急需寻找新的治疗方式。

本例中的患者在接受纳武利尤单抗联合氟尿嘧啶衍生物化疗后短期内出现疾病进展,难以耐受接下来的化疗,同时病情危重无法等待后续的纳武利尤单抗治疗疗程。该患者基因检测发现了MET扩增及MET-ST7融合。因此,针对MET扩增,MET抑制剂可能具有较好的疗效。
胃癌是一种具有显著分子和组织学异质性的疾病,“一刀切”的治疗只能使部分患者生存获益。VIKTORY研究是一项大型伞式研究,探索了胃癌靶向治疗模式[7]。共有715名患者被纳入VIKTORY研究,接受测序后根据结果纳入不同的研究队列(RAS 突变、TP53突变、PIK3CA 突变/扩增、MET扩增、MET过表达、所有阴性、TSC2缺陷或 RICTOR扩增),其中伴有MET扩增的患者接受赛沃替尼单药治疗。

 
研究结果显示,赛沃替尼组治疗反应最佳,客观缓解率(ORR)达到了50%,无进展生存期(PFS)达到了4-6月。

目前赛沃替尼已在中国获批上市用于含铂化疗后进展或不耐受的、MET 14号外显子跳跃突变的局部晚期或转移性的非小细胞肺癌,是国内首个且目前唯一获批的MET抑制剂。赛沃替尼在VIKTORY研究显示出较好的临床疗效,体现了其在MET异常晚期胃癌患者中的应用价值。
该患者采用赛沃替尼治疗55天后评估达到PR,并且骨髓穿刺活检发现骨髓浸润已消失。通过这一病例可以看出,在危重型胃癌患者难以耐受化疗的情况下,免疫检查点抑制剂长程治疗亦不可行。

 
此时,针对MET扩增,MET抑制剂或成为这类患者的福音。该病例在病危状态下的单药赛沃替尼“起死回生”式的疗效,提示赛沃替尼对MET异常晚期胃癌有显著抗肿瘤作用,期待更多的临床研究数据验证。
病例点评专家简介

叶升 教授

中山大学附属第一医院,博士生导师,主任医师
中国肿瘤临床学会(CSCO),理事
CSCO 罕见肿瘤专委会,常委
CSCO抗肿瘤药物安全委员会,委员
中华医学会肿瘤分会肿瘤内科专委会,委员
中国人体健康科技促进会肿瘤个体化精准医疗专委会,副主委
中国南方肿瘤临床研究协会,常务理事
中国肿瘤防治联盟广东省联盟胃癌专委会,主委
广东省抗癌协会化疗专委会,副主委
广东省健康管理学会肿瘤防治专委会,副主委
广州抗癌协会胃癌专委会,主委
广州抗癌协会化疗专委会,副主委
国际肝胆胰协会中国分会MDT,委员

病例提供专家简介

叶文 教授

中山大学附属第一医院肿瘤科主治医师,医学博士,硕士生导师。广东省临床医学学会真实世界研究专业委员会委员,广州抗癌协会青年委员会委员,广州抗癌协会胃癌专委会委员。从事肿瘤相关科研及临床工作十余年,主持及参与国家级、省级科研基金多项,以第一作者发表肿瘤学研究文章数篇。

参考文献:
[1].Sung, H., et al., Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin, 2021. 71(3): p. 209-249.

[2].Smyth, E.C., et al., Gastric cancer. Lancet, 2020. 396(10251): p. 635-648.

[3].Kwon, J.Y., et al., Clinical outcome of gastric cancer patients with bone marrow metastases. Cancer Res Treat, 2011. 43(4): p. 244-9.

[4].Ye, W., et al., Case Report: Prompt Response to Savolitinib in a Case of Advanced Gastric Cancer With Bone Marrow Invasion and MET Abnormalities. Frontiers in Oncology, 2022. 12.

[5].Yu, S., et al., C-Met as a prognostic marker in gastric cancer: a systematic review and meta-analysis. PLoS One, 2013. 8(11): p. e79137.
[6].Guo, R., et al., MET-dependent solid tumours – molecular diagnosis and targeted therapy. Nat Rev Clin Oncol, 2020. 17(9): p. 569-587.
[7].Lee, J., et al., Tumor Genomic Profiling Guides Patients with Metastatic Gastric Cancer to Targeted Treatment: The VIKTORY Umbrella Trial. Cancer Discov, 2019. 9(10): p. 1388-1405.

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