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2021 CCO | 陈明远教授:鼻咽癌复发转移,夺胜从此开始

前言

2022年4月16日,由中国抗癌协会主办,河南省肿瘤医院、中国整合医学发展战略研究院、河南省癌症基金会承办,国际抗癌联盟、中国工程院医药卫生学部协办的中国顶级医学盛会——2021中国肿瘤学大会(2021 CCO)在郑州隆重召开。

在主旨报告专场,中山大学肿瘤防治中心陈明远教授分享了题为《鼻咽癌复发转移,夺胜从此开始》的报告,陈教授主要分享了近年来中国学者在鼻咽癌领域取得的突破性进展和成就。

专家简介

陈明远 教授

  • 主任医师 博士 博士生导师

  • 中山大学肿瘤防治中心鼻咽科副主任

  • 中组部 “万人计划科技创新领军人才”(2019年)

  • 科技部“中青年科技创新领军人才” (2018年)

  • 教育部“新世纪优秀人才” (2012年)

  • 广东省“杰出青年医学人才” (2018年)

局晚期鼻咽癌患者亟需更好的治疗方案

据统计,世界上约有一半的鼻咽癌发生在中国,而广东省的发病率位居世界第一,因此,鼻咽癌也称为广东癌。鼻咽癌的治疗原则仍参考NCCN指南,根据既往NCCN指南推荐,局晚期鼻咽癌患者最优的治疗方案为同期放化疗方案+辅助化疗(2A级)。
实际情况下,鼻咽癌患者根治性放疗后,喝水吃饭都会很疼,根本无法耐受高强度的辅助化疗,欧美人群主要通过镇痛、胃造瘘等方式解决疼痛问题,但中国人群难以接受这些治疗方案。

陈教授指出:换个思路,将辅助化疗换成诱导化疗是否可行,需要给出高级别的循证医学证据。

中国研究证实诱导化疗显著降低远处转移风险

中山大学肿瘤防治中心率先开展了调强放疗(IMRT)时代首个大型III期临床试验,以验证诱导化疗的疗效,研究纳入486例局部晚期(III-IVB)(除T3N0-1)鼻咽癌患者,并随机分组,分别接受先诱导化疗(PF,2疗程)后同期放化疗(顺铂,2疗程)(n=243)或直接接受同期放化疗(n=243)。结果显示,诱导化疗组和单纯放疗组的5年无远处转移生存率分别为82.8%和73.1%,诱导化疗可显著提高患者5年远处转移生存率9.7%。

荟萃分析同样证实诱导化疗有效

为进一步验证疗效,研究者联合开展了一项荟萃分析,研究纳入4个原始数据库,病例数达1193例。这项研究发现,诱导化疗+同期放疗和单纯放化疗的3年总生存率分别为90.7%和86.7%。

另一项网状Meta分纳入27个临床试验,病例数达7940例,研究发现1:在调强放疗时代,诱导化疗联合调强放疗对比同期放化疗疗效更优;发现2:与同期放疗联合辅助化疗相比,诱导化疗联合同期放疗的疗效更优。基于以上研究,中国专家提出了与西方国家完全不同的治疗理念。

p62指导精准诱导化疗,减少过度治疗

研究同时发现,虽然诱导化疗可提高疗效,约10%患者可提高生存率,剩余约90%属于“陪打”或“过度治疗”,能否筛选出获益于诱导化疗的人群是仍存在的问题。

 
陈明远教授团队通过开展相关转化研究发现,自噬蛋白p62可驱动转移,联合分期可预测远处转移风险,研究进一步发现,转移风险高危患者进行诱导化疗可提高28%无远处转移生存率,而中低危组,加入诱导化疗后生存率降低4%。
基于以上研究成果,陈明远教授于2017年和2019年两次登上ASCO学术讲台,汇报了局部晚期诱导化疗III期临床试验结果,该研究也改写了国际NCCN指南,同期放化疗联合诱导化疗曾经推荐级别为3级(专家组意见存在分歧),基于陈明远教授团队的研究成果,同期放化疗联合诱导化疗已成为2A级推荐(得到专家组一致同意)。

如何治疗转移性鼻咽癌?

NCCN指南中,对于转移性鼻咽癌患者,基于铂类的化疗推荐等级为3级,全身化疗±放疗推荐级别为3级,NCCN指南之前无最优的治疗方案推荐。
转移性鼻咽癌局部放疗价值不明,既往回顾性分析显示,局部放疗可改善转移性鼻咽癌患者的生存。
陈明远教授团队开展了全球首个转移性鼻咽癌是否需要接受局部放疗的大型III期临床研究,该研究纳入远处转移鼻咽癌患者(IVb期),入组患者接受足量足疗程化疗后达到完全缓解(CR)/部分缓解(PR),并按1:1比例随机分配接受原发灶局部放疗(n=63)或观察(n=63)。

 
结果显示,与单纯化疗(54.5%)相比,局部放疗(76.4%)可提高患者2年总生存率21.9%,该研究结果发表于JAMA Oncology杂志。

转移新分期指导精准局部放疗

并不是每例转移性鼻咽癌患者都需要接受放疗,陈明远教授团队建立了一种M1a亚分期(有/无肝转移和孤立/多发病灶的分层),研究发现,局部放疗只可使无肝转移的M1a和M1b分期患者获益,初步实现了转移性鼻咽癌的精准放疗。
进一步的分子生物学研究发现,放疗对通过淋巴道转移路径的患者有效,而对血道转移路径转移患者无效。
2019年ESMO大会上,陈明远教授口头报告了该研究成果,并获得国际同行的高度评价。Nancy Lee教授在JAMA Oncology杂志发表同期述评,认为该研究为化放序贯治疗转移鼻咽癌提供了I级循证医学证据。

 
Nat Rev Clin Oncol杂志主编Peter Sidaway教授认为,化疗序贯放疗是转移性鼻咽癌更优的治疗策略。该研究被ASCO列为2020 ASCO全球最重要临床研究,这也是头颈肿瘤领域唯一入选的中国大陆临床研究。

如何优化复发鼻咽癌的治疗模式?

复发鼻咽癌尚无专业指南,缺乏治疗规范,主要参考复发头颈鳞癌的指南,目前的治疗方案是手术±放疗(推荐等级3级),全身化疗联合放疗(推荐级别3级)。实际上,二程放疗及开放手术疗效差,后遗症严重,放疗5年总生存率43%。陈明远教授团队率先提出了一种经鼻内镜鼻咽切除术,目标是兼顾常规放疗的精准性、鼻外入路的根治性和鼻内入路的微创性,但是手术仍有较大瓶颈。

陈明远教授团队通过一系列技术创新,包括血管外保护支架、“两人四手”技术、带蒂粘膜瓣修复、包饺子切除技术等系统解决了复发鼻咽癌微创外科瓶颈,研究结果发表于相关杂志。为在安全性和有效性之间取得平衡,陈明远教授团队率先提出了明确微创手术的“可切除范围”,研究成果发表于相关杂志。

复发鼻咽癌手术与放疗的对比

在“可切除范围”之内,手术对比二程放疗疗效如何?陈明远教授团队开展了一项回顾性研究,研究纳入683例复发鼻咽癌患者,排除在可切除范围外的患者,共纳入合格患者144例,患者或接受鼻内镜手术或调强放疗。结果显示,手术组疗效更优,同时并发症更少,医疗费用更低。

后续,陈明远教授团队又开展了一项前瞻性研究,研究筛选了298例复发性鼻咽癌患者,最终纳入200例符合条件患者。该研究也发现,与二程放疗(57.2%)相比,微创手术的5年生存率更高(73.8%),该研究结果2021年发表于Lancet Oncology杂志。

复发鼻咽癌外科分期系统及分层治疗原则

为更方便地了解外科医生的系统了解外科手术适应证,陈明远教授团队建立了外科TNM分期系统,将鼻咽癌分为可手术期、不可手术期和远处转移期,并推荐进行相应的手术治疗、调强放疗和全身化疗。该分期改变了“鼻咽癌只能放疗不能手术”的常规认识。

发现p65入核指导微创外科精准治疗

通过转化研究发现,NF-κB信号通路是鼻咽癌复发的根源之一,p65蛋白入核可指导微创外科精准治疗。进一步研究发现,微创治疗只可提高高风险患者的生存率,而在低风险患者中疗效不明显,这也为下一步精准治疗提供了理论基础。

微创外科治疗体系得到国内外广泛认可

陈明远教授团队通过在世界各地巡讲,组织学术培训班,积极交流学术成果。对于可切除复发鼻咽癌,外科优先原则已被美国和英国鼻咽癌临床指南采纳,同时,陈明远教授也参与编写CSCO诊疗指南。目前,鼻咽癌微创外科治疗作为1A级推荐证据已成为可手术复发鼻咽癌的首选方案。

一直以来,鼻咽癌外科发展迟缓,为更好地发展鼻咽癌微创外科治疗,中山大学肿瘤防治中心作为世界上最大的鼻咽癌诊治中心,成立了鼻咽癌微创外科中心,同时该项目已得到中国医师协会的大力支持,启动“华佗工程公益行”以推广鼻咽癌新技术新规范。

小结

陈明远教授最后总结指出,从指南出发,设计严谨规范的临床试验,并开展转化研究以指导精准治疗,发表一系列高质量论文,最终推动指南不断完善和更新。此外,基于一系列研究成果,编写中国原创性专著和诊疗规范,我们的理想是让中国标准成为世界标准。

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