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阿帕替尼在小细胞肺癌中的应用探索

肿瘤细胞的生长、转移依赖新生血管的形成。肿瘤细胞可通过产生多种促血管生长因子,直接或间接促进血管内皮细胞生长增殖。主要的血管生成通路包括血管内皮生长因子(VEGFR), 成纤维细胞生长因子(FGFR)以及血小板衍生生长因子(PDGFR)三条信号通路,其中最重要的是VEGF信号通路。

肿瘤血管新生理论之父佛克曼在1971年提出佛克曼理论,该理论认为肿瘤生长是血管生成依赖的,抑制血管生成是治疗肿瘤的一个策略。开启了抗血管生成治疗的序幕。

抗血管生成药物发展到现在,可以分为三大类。(1)单克隆抗体:贝伐珠单抗、雷莫芦单抗;(2)小分子多靶点TKI:索拉非尼、舒尼替尼、瑞戈非尼、安罗替尼、阿帕替尼等;(3)重组人血管内皮抑制素。

目前非小细胞肺癌(NSCLC)中,国内获批的抗血管药物有贝伐珠单抗、重组人血管内皮抑制素和安罗替尼。CSCO指南中,贝伐珠单抗联合含铂双药是一线治疗的I级推荐(IA),重组人血管内皮抑制素联合NP方案是一线治疗的II级推荐(IIB),安罗替尼仅有三线适应证。

在小细胞肺癌(SCLC)中,国内获批的抗血管药物是安罗替尼。CSCO指南中,安罗替尼作为三线治疗推荐。有些研究也在尝试将安罗替尼往前线推移,但目前仍无定论。其他的抗血管药物如贝伐珠单抗、vandetanib等在 SCLC一线、二线的尝试均以失败告终[1,2],仅舒尼替尼在一线维持治疗上使SCLC有所获益,但仍需要更大样本量的临床研究加以验证[3]

阿帕替尼作为选择性靶向血管内皮生长因子受体2(VEGFR-2)的酪氨酸激酶抑制剂(TKI),其主要作用机制是竞争性结合该受体胞内酪氨酸ATP结合位点,高度选择性地抑制VEGFR-2酪氨酸激酶活性,阻断VEGFR结合后的信号传导,从而强效抑制肿瘤血管生成。VEGF分子与 VEGFR-2 相结合后,几种不同的分子途径同时被激活。

虽然VEGF和VEGFR-2 的结合特点与 VEGFR-1 相比,亲和力较低,但它产生了明显更强劲的激酶活性。SCLC预后差,可选择的药物较少,在后线没有治疗标准。虽然阿帕替尼在SCLC指南中没有治疗推荐,但仍有很多回顾性研究和前瞻性研究探索阿帕替尼在SCLC后线治疗中的应用,现将相关临床研究汇总如下:

PASSION研究

PASSION研究[4]是一项随机、对照、开放标签的II期临床研究,该研究结果于2020年ASCO公布。59例一线含铂化疗后复发或疾病进展的SCLC患者随机分为三组,(1)阿帕替尼375mg每日服用组(2)5天连服后停两天组(3)连服7天停7天组。

主要研究终点观缓解率(ORR)。研究结果显示,阿帕替尼每日服药组的ORR、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)分别为34.0%、3.6个月、8.4个月;化疗敏感患者的ORR、PFS、OS分别为37.5%、3.6月、9.6月;化疗耐药患者的ORR、PFS、OS分别为32.3%、2.7个月、8.0个月。3级及以上AE发生率为72.9%,最常见的为高血压、手足综合征和血小板计数减少。卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼二线治疗显示了一定的疗效和安全性。

 

一项单中心回顾性研究

洪卫等[5]在2016 WCLC中首次报道了阿帕替尼治疗二线或三线化疗失败后广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)的单中心回顾性研究,对11例患者进行阿帕替尼500mg qd疗效和安全性评价,这些患者大部分属于耐药复发,伴随多药耐药的复杂类型,结果却令人惊喜,有效率达18.2%(2/11),疾病控制率(DCR)达81.8%(9/11),中位PFS 2.8月。但是有45.5%患者经历了减量,说明阿帕替尼500mg qd的剂量耐受性差。

一项II期临床试验

一项我国三个医疗中心的II期临床试验[6],应用阿帕替尼500 mg/d单药口服作为二线及以上ES-SCLC患者的治疗。研究共纳入40例患者,结果表明阿帕替尼单药治疗在二线及以上复发性ES-SCLC患者中具有可观的疗效和可接受的毒性。ORR、PFS及OS分布为18.4%、 3.0个月和5.8个月。最常观察到的3级或以上的治疗相关不良事件是高血压、手足综合征、L-γ-谷氨酰转移酶增加。


一项前瞻性研究

北京协和医院在2016 年11月至2018 年8月进行了一项前瞻性研究[7]22 例接受500 mg/d单药阿帕替尼作为后续治疗方案的ES-SCLC 患者入选了该研究。研究表明阿帕替尼在治疗ES-SCLC患者方面是安全有效的,至少在两种先前的化疗方案失败后可以被视为治疗选择。3例患者部分缓解(13.6%),18例患者病情稳定(81.8%),1例患者(4.5%)疾病进展,ORR为13.6%,DCR为95.5%。PFS和OS的中位数分别为5.4个月和10.0个月。阿帕替尼表现出可控的毒性特征,I-III级继发性高血压和蛋白尿是最常见的AE。患者中未观察到IV级和V级AE。

一项Ⅱ期临床研究

陆军军医大学附属大坪医院进行了一项Ⅱ期临床研究[8]纳入了24例ES-SCLC患者。将患者分为2组,包括联合治疗组12例和化疗治疗组12例。化疗组接受标准一线化疗方案治疗,联合组在化疗期间口服250mg /d 的阿帕替尼,并在4–6个周期后作为维持治疗。主要终点是OS和PFS,次要终点包括毒性和安全性。

结果联合组和化疗组的短期疗效无差异。长期疗效显示,联合组和化疗组的中位PFS分别为7.8个月和4.9个月(p=0.002);联合组和化疗组的中位OS分别为12.1个月和8.2个月(p=0.023)。多因素Cox回归分析表明,阿帕替尼联合化疗是OS和PFS的独立预后因素。


一项开放标签、多中心、单臂II期临床试验

另外一项来自中国11个医疗中心的一项开放标签、多中心、单臂II期临床试验[9]选取中国11家医疗中心2~3次治疗后出现疾病进展的56例ES-SCLC患者,每28天接受阿帕替尼(250mg/d,连续服用)和依托泊苷胶囊(50 mg/d,第1-21天,每28天)。主要终点是PFS,次要终点是ORR、OS和安全性。

结果53例最终纳入评估人群,中位PFS为3.0个月,中位OS为5.0个月,ORR为20.8%(11/53),DCR为90.6%(48/53)。治疗相关性III/IV级不良事件包括白细胞减少(15.1%)、中性粒细胞减少(13.2%)、贫血(7.4%)和手足综合征(3.8%)。


总结

以上汇总了既往的回顾性研究和前瞻性研究, 阿帕替尼在ES-SCLC患者后线治疗中显示出了一定的疗效和安全性,但仍缺乏更大样本量的大型前瞻性III期临床试验进一步证明其疗效及耐受性。

参考文献:

[1]PUJOL J L, LAVOLE A, QUOIX E, et al. Randomized phase II-III study of bevacizumab in combination with chemotherapy in previously untreated extensive small-cell lung cancer: results from the IFCT-0802 trial[J]. Ann Oncol, 2015, 26(5):908-914.

[2]SANBORN R E, PATEL J D, MASTERS G A, et al. A randomized, double-blind, phase 2 trial of platinum therapy plus etoposide with or without concurrent vandetanib (ZD6474) in patients with previously untreated extensive-stage small cell lung cancer: Hoosier Cancer Research Network LUN06-113[J]. Cancer, 2017, 123(2):303-311.

[3]READY N E, PANG H H, GU L, et al. Chemotherapy With or Without Maintenance Sunitinib for Untreated Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase II Study-CALGB 30504 (Alliance) [J]. J Clin Oncol, 2015, 33(15):1660-5.

[4]CT083 – Camrelizumab plus apatinib in extensive-stage small-cell lung cancer (PASSION): A multicenter, two-stage,phase 2 trial. Presented at the ASCO, 2020.

[5] Wei H , Hui L , Jin X , et al. P1.07-053 Apatinib for Chemotherapy-Refractory Extensive Stage SCLC: Results from a Single-Center Retrospective Study[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2017, 12(1):S729.

[6]XU Y, HUANG Z, LU H, et al. Apatinib in patients with extensive-stage small-cell lung cancer after second-line or third-line chemotherapy: a phase II, single-arm, multicentre, prospective study[J]. Br J Cancer, 2019, 121(8):640-646.

[7]LIU Y, HU X, JIANG J, et al. A Prospective Study of Apatinib in Patients with Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer After Failure of Two or More Lines of Chemotherapy[J]. Oncologist, 2020, 25(5):e833-e842.

[8]LUO H, ZHANG L, YANG B, et al. A randomized phase 2 trial of apatinib vs observation as maintenance treatment following first-line induction chemotherapy in extensive- stage small cell lung cancer[J]. Invest New Drugs, 2020, 38(1):148-159.

[9]HE Z, ZHOU H, WANG J, et al. Apatinib with etoposide capsules as a third- or further-line therapy for extensive-stage small cell lung cancer: an open-label, multicenter, single-arm phase II trial[J]. Transl Lung Cancer Res, 2021, 10(2): 889-899.

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