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神仙抗癌药DS-8201抗癌范围再拓展,HER2低表达乳腺癌患者也可获益

近日,阿斯利康和第一三共宣布,他们联合研发的抗体偶联药物Enhertu(DS-8201)在HER2低表达乳腺癌患者中的III期临床试验DESTINY-Breast04获得成功[1]。无论患者的激素受体(HR)状态如何,Enhertu的总生存期和无进展生存期均优于化疗。

这也是首个在HER2低表达患者中获得成功的HER2靶向疗法。此前,HER2低表达的患者只能被当做HER2阴性。如果患者的HR是阳性还好,用不了HER2靶向药也可以使用内分泌疗法。但HR阴性的HER2低表达患者,就只能当做三阴性乳腺癌接受化疗,预后要差上很多。

神仙抗癌药DS-8201抗癌范围再拓展,HER2低表达乳腺癌患者也可获益

1979年,麻省理工Robert Weinberg教授实验室的一位研究人员发现,从大鼠神经系统肿瘤中提取的DNA具有致癌作用,可以使小鼠细胞发生癌变[2],首次发现了HER2这一癌基因。

8年后,加州大学和德州大学的科学家们共同发现,大约有20%~30%的乳腺癌存在HER2基因的扩增和过表达,以致平均每个癌细胞表面有200万个HER2分子,是正常值的100倍[3]。也正是HER2的过表达导致了癌细胞失控的增殖,HER2过表达的乳腺癌患者生存率更低,复发速度更快。

1998年时,首个HER2靶向药曲妥珠单抗III期临床试验成功[4],FDA也于同年批准了曲妥珠单抗用于HER2阳性的转移性乳腺癌。时至今日,曲妥珠单抗依然活跃在抗击HER阳性乳腺癌的前线。

神仙抗癌药DS-8201抗癌范围再拓展,HER2低表达乳腺癌患者也可获益

曲妥珠单抗(赫赛汀)

不过,应用曲妥珠单抗的这个HER2阳性的标准着实有些严苛。在免疫组化试验中,HER2表达评分为0的肿瘤,以及评分为1+和2+的低表达肿瘤都被认为是阴性,只有3+才是阳性。

据统计,在HER2阴性的乳腺癌患者中,大约有一半其实是HER2表达评分为1+或2+的低表达患者[5]。另外,在复发性乳腺癌中,原本不表达HER2的患者中有相当一部分会变为低表达,原本HER2阳性的患者也有少数会变成HER2低表达。

神仙抗癌药DS-8201抗癌范围再拓展,HER2低表达乳腺癌患者也可获益

乳腺癌复发时HER2表达发生变化

这些HER2低表达的患者,癌细胞表面也有HER2分子,只是数量较少,仅靠曲妥珠单抗抑制HER2功能不足以杀死这些癌细胞。但如果在曲妥珠单抗上偶联上化疗药物,通过癌细胞表面少量的HER2分子,精准地把化疗药运送到癌细胞处,或许就能有效杀死HER2低表达的癌细胞了。

Enhertu就是这样一个抗体偶联药物,它是在曲妥珠单抗上偶联了一种DNA拓扑异构酶I的抑制剂。在此前的I期临床试验中,54位HER2低表达患者接受了Enhertu治疗,20人完全或部分缓解,客观缓解率37.0%,中位缓解持续时间为10.4个月。

此次Enhertu在HER2低表达患者中III期临床试验成功,第一三共的全球研发负责人Ken Takeshita表示:

“Enhertu继续重新定义HER2靶向治疗。DESTINY-Breast04是首个针对HER2低表达转移性乳腺癌患者的HER2靶向治疗的III期临床试验,与标准治疗相比,该试验在无进展生存期和总生存期方面显示出具有统计学意义和临床意义的益处。我们期待与医学界分享 DESTINY-Breast04的详细发现,并与全球监管机构展开讨论,以期将ENHERTU用于以前被认为是HER2阴性的转移性乳腺癌患者。”

阿斯利康与第一三共也表示,具体的临床数据将在不久后的医学会议上公布,我们也将持续追踪。


参考文献:

[1]. https://www.biospace.com/article/releases/enhertu-fam-trastuzumab-deruxtecan-nxki-significantly-improved-both-progression-free-and-overall-survival-in-destiny-breast04-trial-in-patients-with-her2-low-metastatic-breast-cancer/

[2]. Delaney P.HER-2: the making of Herceptin, a revolutionary treatment for breast cancer[J].1999.

[3]. Slamon D J,Clark G M, Wong S G, et al. Human breast cancer: correlation of relapse andsurvival with amplification of the HER-2/neu oncogene[J]. science, 1987,235(4785): 177-182.

[4]. Slamon D J,Leyland-Jones B, Shak S, et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibodyagainst HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2[J]. NewEngland journal of medicine, 2001, 344(11): 783-792.

[5]. Schalper K A,Kumar S, Hui P, et al. A retrospective population-based comparison of HER2immunohistochemistry and fluorescence in situ hybridization in breastcarcinomas: impact of 2007 American Society of Clinical Oncology/College ofAmerican Pathologists criteria[J]. Archives of Pathology and Laboratory Medicine,2014, 138(2): 213-219.

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