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2021 CCO | 徐兵河院士:2021年乳腺癌内科临床研究年度回顾

乳腺癌全球发病率(2020年新增226万例)已超过肺癌,位居第一。乳腺癌在中国的发病率居恶性肿瘤之首,2020年新增42万例。近年来,随着CDK4/6抑制剂和HER2靶向治疗以及免疫治疗的发展,晚期乳腺癌的预后得到了较大改善,研究者们不断开发新型药物和开展相关临床研究,以期进一步改善患者生存。

2021 CCO会议期间,中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士回顾和解读了2021年乳腺癌内科领域重要的临床研究进展,徐兵河院士指出,2021年度有多项来自中国学者的重磅研究。

徐兵河 院士

  • 中国工程院院士、肿瘤内科专家

  • 北京协和医学院长聘教授,博士生导师

  • 曾任中国医学科学院肿瘤医院大内科主任

  • 现任国家新药(抗肿瘤)临床研完中心主任

  • 国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会主任委员

  • 国家抗肿瘤药物临床监测专家委员会主任委员兼乳腺组组长

  • 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会主任委员

  • 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会名誉主任委员

  • 中国医师协会内科医师分会副会长

  • 北京乳腺病防治学会理事长

  • 以第一完成人获国家科技进步二等奖、全国创新争先奖、何梁何利基金科学与技术进步奖等奖项。

乳腺癌临床研究年度回顾——HR+乳腺癌

PALOMA-4研究由徐兵河教授牵头开展,旨在探索哌柏西利+来曲唑对比安慰剂+来曲唑用于全亚裔人群的疗效。研究纳入局部复发或转移性ER+/HER2-绝经后亚洲女性患者。入组患者既往未接受CDK4/6抑制剂,非甾体芳香化酶抑制剂(AI)(新)辅助治疗中或结束12个月内未出现进展或复发。患者随机分配接受哌柏西利+来曲唑或安慰剂+来曲唑治疗。主要终点为无进展生存期(PFS)。

2021年ESMO大会上公布的结果显示,试验组和对照组的中位PFS分别为21.5个月和13.9个月(HR=0.677,P=0.0012)。徐院士指出,该研究是CDK4/6抑制剂在亚洲人群中取得结果的首个III期研究。
DAWNA-1研究也是由徐兵河教授牵头,是一项探索中国原研CDK4/6抑制剂达尔西利对比安慰剂+氟维司群治疗既往内分泌治疗复发或进展HR+/HER2-晚期患者的III期研究。复发或晚期阶段接受过≤1线化疗患者允许入组,入组患者按2:1比例随机分配接受达尔西利+氟维司群或安慰剂+氟维司群。主要终点为PFS。
结果显示,试验组中,既往接受化疗患者占比27%,绝经前或围绝经期患者占比44%,更符合中国人群实际情况,达尔西利组和对照组的中位PFS分别为15.7个月和7.2个月(HR=0.42,P<0.0001)。不良事件方面,达尔西利组主要是中性粒细胞减少,但无粒细胞减少性发热,3级或以上事件中位持续时间为3天,达尔西利组非血液学毒性较轻且单一,总体耐受性较好。
该研究结果被纳入2021年ASCO口头报告,并受邀在2021年11月发表于Nature Medicine杂志(IF:53.44)
第三项III期研究也是由徐兵河教授牵头开展,旨在评估HDAC抑制剂恩替诺特+依西美坦对比安慰剂+依西美坦用于既往内分泌治疗进展(二线治疗)绝经前或后、HR+/HER2-晚期乳腺癌的疗效。主要终点为PFS,结果显示,与安慰剂(3.72个月)相比,恩替诺特可明显改善PFS(6.32个月)(HR=0.74,P=0.021)。OS尚未达到,但初步结果显示,OS有延长趋势。该研究在2021 SABCS大会口头报告公布后,引起了国际同行的强烈关注。
对于绝经后患者,依维莫司+来曲唑已显示出良好疗效,但该联合疗法在绝经前患者中的疗效仍不明确,徐兵河教授牵头开展了一项II期多中心研究,旨在评估依维莫司+来曲唑一线治疗绝经前HR+晚期患者的疗效。结果显示,依维莫司+来曲唑对比来曲唑可明显患者PFS,试验组和对照组的中位PFS分别为19.42个月和12.91个月(HR=0.638)。

 
此外,研究首次证实,来曲唑治疗进展后加用依维莫司可克服来曲唑耐药,中位PFS达到5.5个月。该研究结果于2021年发表于JAMA Oncology杂志
对于HR+/HER2+转移性乳腺癌,靶向治疗+化疗对比靶向治疗+内分泌治疗的疗效未知,中山大学肿瘤医院开展了SYSUCC-002研究,旨在对比这两种疗法的疗效。

 
研究纳入HR+HER2+转移性乳腺癌患者,无疾病间期>12个月,入组患者按2:1比例随机分配至内分泌治疗组和化疗组。结果显示,曲妥珠单抗+内分泌治疗非劣效于曲妥珠单抗+化疗,联合化疗组的不良事件更高。该研究为HR+/HER2+患者提供了新的治疗选择。
CDK4/6抑制剂耐药的后续用药选择主要取决于既往治疗和基因检测结果,最常见的治疗选择包括PI3K抑制剂、HDAC抑制剂、mTOR抑制剂和化疗等,基因检测指导的治疗可真正实现个体化精准治疗,可使患者获得更好的生存。

HR+乳腺癌年度进展小结

CDK4/6抑制剂:达尔西利III期研究、哌柏西利亚裔人群的数据等一系列CDK4/6抑制剂研究数据的公布为中国HR+乳腺癌患者提供了更多的选择。

CDK4/6抑制剂进展后的治疗:CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗给患者带来了诸多获益,但疾病进展后的治疗方案却无定数,根据基因检测PIK3CA的突变状态可选不同方案。

HR+/HER2+乳腺癌的治疗:Sysucc-002 研究结果显示在曲妥珠单抗+内分泌治疗 PFS 获益情况下,毒副反应更少。后续期待该研究的 ORR、OS数据,未来或可改变临床决策和指南。

乳腺癌临床研究年度回顾——HER2+乳腺癌

2021 SABCS大会上,复旦大学附属肿瘤医院吴炅教授牵头开展的III期PHEDRA研究公布结果,该研究旨在评估吡咯替尼或安慰剂+曲妥珠单抗+多西他赛用于HER2+早期乳腺癌或局部晚期乳腺癌新辅助治疗的疗效,主要终点是总病理完全缓解(tpCR)。结果显示,试验组和对照组的tpCR分别为41%和22%,ORR分别为91.6%和81.9%。
2021 SABCS大会上,徐兵河教授牵头开展的PHOEBE研究公布OS更新结果。中位随访33.2个月结果显示,在曲妥珠单抗和化疗进展的HER2+转移性乳腺癌患者中,与拉帕替尼联合卡培他滨相比,吡咯替尼联合卡培他滨显示出具有统计学意义的OS改善,试验组和对照组的中位OS分别为未达到和26.9个月(HR=0.69,P=0.02),2年OS率分别为66.6%和58.8%,两组的中位PFS分别为12.5个月和5.6个月(HR=0.48) 。
DESTINEY-Breast03研究是T-DXd的首项随机III期临床研究,该研究旨在评估T-DXd对比T-DM1用于HER2+转移性乳腺癌二线治疗的疗效,主要终点为PFS,截至2021年5月21日,中位随访时间为15.9个月,与T-DM1相比,T-DXd可明显延长患者PFS,T-DXd和T-DM1组患者的中位PFS分别为未达到和6.8个月(HR=0.28),两组的ORR分别为79.7%和34.2%。此外,亚组分析显示,无论患者基线时是否有脑转移,T-DXd组的疗效均更佳,在脑转移亚组中,T-DXd和T-DM1组的中位PFS分别为15个月和3个月(HR=0.25)。
前瞻性PERMEATE研究旨在探索吡咯替尼在脑转移患者中疗效,研究纳入78例HER2+转移性乳腺癌患者,既往未接受过HER2靶向治疗,研究分别为两个队列,A队列为未经局部放疗的脑转移患者,B队列为局部放疗后再次进展的脑转移患者。主要终点为中枢神经系统(CNS)ORR。

 
2021年ASCO大会上公布的结果显示,A队列患者的PFS为11.3个月,CNS-ORR为74.6%,有8例患者达到完全缓解(CR),吡咯替尼可延缓患者接受脑部放疗时间。队列B患者的CNS-ORR达到42.1%。该结果已被Lance Oncology杂志收录,即将发表

HER2+乳腺癌年度进展小结

抗体靶向药物:T-Dxd疗效优异,多个指南将其推荐为HER2+ MBC患者新的二线治疗标准。

多个ADC药物研究正在进行中,期待国产ADC药物能有新的突破。

小分子TKI:PHEDRA研究结果显示,吡咯替尼+曲妥珠单抗新辅助治疗疗效优于单用曲妥珠单抗。

吡咯替尼能够延长HER2+晚期患者OS。

靶向HER2 TKI对活动性脑转移疗效显著。

乳腺癌临床研究年度回顾——三阴性乳腺癌

III期OlympiAD研究探索了奥拉帕利对比化疗用于BRCA突变晚期乳腺癌的疗效,2017年研究结果发表于NEJM杂志。而III期OlympiA研究探索了奥拉帕利辅助治疗用于胚系BRCA1/2早期高复发风险HER2阴性II/III期乳腺癌或新辅助化疗期间未达到pCR患者的疗效,该研究的结果发表于2021年NEJM杂志。
OlympiA研究中患者接受新辅助或辅助治疗后,被随机分配接受奥拉帕利或安慰剂治疗。主要终点为无浸润性疾病生存期(IDFS),结果显示,奥拉帕利组和安慰剂组的3年IDFS率分别为85.9%和77.1%(HR=0.58,P<0.0001),3年无远处转移生存(DDFS)率也显著提升,绝对获益为7.1%。试验组的OS表现出获益趋势,3年OS差异未达到显著水平。
KEYNOTE-522研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、III期临床试验,旨在早期TNBC患者中,评估新辅助化疗联合帕博利珠单抗(术后接受帕博利珠单抗辅助治疗)与单纯新辅助化疗(术后接受安慰剂辅助治疗)的疗效及安全性。主要终点为无事件生存期(EFS),2021年SABCS大会上的结果显示,中位随访39.1个月时,3年EFS率分别为84.5%和76.8%(HR=0.63,P=0.00031)

KEYNOTE-355研究探索了帕博利珠单抗+化疗对比安慰剂+化疗用于三阴性乳腺癌的疗效,主要终点为PD-L1 CPS≥10、CPS≥1和ITT人群的PFS,PD-L1 CPS≥10、CPS≥1和ITT人群的OS。最终分析发现,PD-L1 CPS≥10患者中,中位OS分别为23个月和16.1个月,中位PFS分别为9.7个月和5.6个月。研究结果支持,帕博利珠单抗+化疗可作为PD-L1 CPS≥10局部复发或转移性三阴性患者的新的标准治疗方案

TNBC免疫联合治疗的转化研究

乳腺癌中,PD-L1联合不同药物的疗效不确切,三阴性乳腺癌领域仍需要更多转化研究。徐兵河教授团队开展的一项研究显示,紫杉醇选择性地损伤潜在的肿瘤反应性T细胞和DC细胞,损害抗肿瘤免疫,从而阿替利珠单抗联合治疗的疗效。肿瘤反应性T 细胞+B细胞可以预测免疫联合治疗的疗效。联合治疗有效组可见滤泡 B 细胞、淋巴组织诱导细胞、CXCL13+T细胞和cDC1细胞扩增,表明它们在抗肿瘤免疫中的重要性。该研究2021年发表于Cancer Cell杂志。

III期验证性ASCENT研究探索了戈沙妥珠单抗(靶向Trop-2的抗体偶联药物)对比化疗用于转移性三阴性乳腺癌的疗效,结果显示,与化疗相比,戈沙妥珠单抗可显著改善患者中位PFS,两组的中位PFS分别为5.6个月和1.7个月(HR=0.41;P < 0.0001),中位OS分别为12.1个月和6.7个月(HR=0.48,P<0.0001)。该研究为三阴性乳腺癌的后线治疗提供了有效的治疗药物。
FUTURE-C-Plus研究是由复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授团队开展的II期研究,旨在评估法米替尼+卡瑞利珠单抗+白蛋白紫杉醇在CD8阳性晚期TNBC患者中的疗效。该研究结果在2021 SABCS大会上公布,并于今年发表于Clinical Cancer Research杂志,最新结果显示,中位随访17个月时,ORR为81.3%(是目前转移性三阴性乳腺癌一线治疗中最高的ORR),疾病控制率达95.8%,12个月OS率和18个月OS率分别为82.6%和54.4%。期待能开展大规模的临床研究,以进一步验证疗效

转移性三阴性乳腺癌治疗路线图(2021年)

三阴性乳腺癌年度进展小结

PARP抑制剂进展:对胚系突变的高危患者,奥拉帕利辅助治疗能改善患者生存。

免疫治疗:PD-1抑制剂联合化疗能改善改善早期和晚期三阴性乳腺癌患者的生存。

Trop-2 ADC:ASCENT研究首次证实Trop-2 ADC戈沙妥珠单抗可显著改善多线治疗耐药转移性患者的PFS和OS, 多个ADC药物的疗效也正在探索中。

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