一文梳理非小细胞肺癌罕见突变治疗进展

近年来随着肿瘤相关信号通路的研究以及测序技术的发展，更多突变靶点被发现。通常，罕见突变靶点是指发生率＜5%的靶点^[1]，同时其必须为肿瘤的驱动基因。在肺癌领域，目前已经确定的罕见突变靶点包括ROS1基因融合、BRAF V600E突变、NTRK基因融合、MET 14号外显子跳跃突变、RET融合、EGFR 20号外显子插入突变等。这些罕见突变靶点也有了新的药物进入临床，并取得了较好疗效，非小细胞肺癌（NSCLC）罕见突变的治疗格局正在经历革命性变革。

ROS1基因融合

ROS1基因融合在NSCLC患者中的发生率大约1-2%，多见于非吸烟及轻度吸烟的年轻患者，并且在EGFR、KRAS、ALK基因突变阴性的NSCLC患者中ROS1基因融合的发生率更高。

目前国际上获批用于ROS1阳性NSCLC一线治疗的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）仅有克唑替尼和entrectinib两种，而国内仅有克唑替尼批准应用于临床。

克唑替尼针对亚洲人群的Ⅱ期临床研究（OO1201）数据显示，其治疗ROS1融合阳性NSCLC的客观缓解率（ORR）为71.7%，中位无进展生存期（mPFS）为15.9个月。

Entrectinib的批准是基于STARTRK-1、STARTRK-2和ALKA-372-001三项临床研究的数据^[2]，结果显示，entrectinib对ROS1融合阳性NSCLC患者的ORR为77%，mPFS为19个月，中位持续缓解时间（mDOR）为24.6个月，其中脑转移患者的缓解率为55.0％。

目前，还有多款可靶向ROS1的抑制剂正在研究中，如已经纳入美国NCCN指南的色瑞替尼（ceritinib）和洛拉替尼（lorlatinib）；以及在2021 CSCO 会议上披露了令人振奋的临床数据的taletrectinib（AB-106，第二代ROS1/NTRK抑制剂）。

根据在2021 CSCO会议上报告的taletrectinib（AB-106）在国内ROS1阳性NSCLC患者中进行的一项Ⅱ期研究（TRUST研究）的结果显示，在未接受过ROS1抑制剂治疗的患者中，ORR为90.5%，疾病控制率（DCR）为90.5%；在接受克唑替尼治疗后耐药的患者中，ORR为43.8%，DCR为75%。对于脑转移患者（6例），ORR达到83.3%，DCR达100%^[3]。

BRAF V600E突变

BRAF突变在NSCLC中的发生率为1.5%-3.5%，而BRAF V600约占所有BRAF突变的50%，其中V600E突变最为常见。BRAF V600E突变的NSCLC患者以腺癌为主。目前化疗和免疫治疗的临床获益并不理想，而近年来靶向治疗的应用，为肺癌BRAF突变患者带来了新的希望。

目前，NCCN、ESMO及CSCO指南均建议对NSCLC患者进行BRAF突变检测，并推荐达拉非尼联合曲美替尼用于BRAF V600E突变NSCLC患者。

指南的推荐基于一项名为BRF113928研究的II期临床试验，最近更新的数据显示初治和经治的晚期BRAF V600E突变NSCLC患者，采用达拉非尼联合曲美替尼治疗的ORR分别为63.9%和68.4%，mPFS分别为10.8个月和10.2个月，mOS分别为17.3个月和18.2个月^[4]。

ESMO 2021年会报道了一项纳入63051例患者的真实世界研究^[5]，与BRF113928研究中总体人群24.6个月的mOS相比，达拉非尼联合曲美替尼在真实世界中展现出更长的生存获益（29.3个月）。

新型双靶方案：2020 ESMO 报道了BRAF抑制剂LXH254联合ERK抑制剂LTT462治疗晚期/转移性KRAS或BRAF突变NSCLC的Ib期剂量爬坡试验，这种新型双靶方案对经典BRAF突变(V600E)和非经典BRAF突变的NSCLC均显示初步疗效^[6]。

NTRK基因融合

NTRK基因融合在NSCLC患者中的发生率约0.2%，通常不与EGFR、ALK或ROS1等其他驱动基因同时发生突变。

NCCN指南推荐拉罗替尼（larotrectinib）或entrectinib作为一线治疗。

拉罗替尼在NTRK基因融合突变NSCLC患者中的最新研究结果显示：在15例可评估患者中，ORR为73%；1例（7%）患者完全缓解，10例（67%）患者部分缓解，3例（20%）患者病情稳定，1例（7%）患者病情进展。并且DOR长达33.9个月（近3年）；PFS为35.4个月（近3年）；OS为40.7个月（超过3年）。

更值得一提的是，在基线脑转移患者中，ORR为63%，具有强大的入脑活性^[7]。

对于拉罗替尼、entrectinib获得性耐药的问题，新一代TRK抑制剂如TPX-0005、LOXO-195目前正在进行I/II期临床试验。未来，序贯NTRK靶向治疗或将成为可能。

MET 14号外显子跳跃突变（MET ex14）

MET基因14号外显子跳跃突变在NSCLC中的总发生率为3%-6%。但在中国肺癌患者人群中，MET ex14跳跃突变相对较少。MET基因14号外显子跳跃突变的人群特征表现为多发于女性、非吸烟者和年龄较大的NSCLC患者。这些患者的人群年龄较大，对化疗的耐受性相对较差。

近两年国内外已有针对NSCLC MET ex14跳跃突变的靶向药获批，比如国际上获批的capmatinib（卡马替尼）、tepotinib（特泊替尼）以及中国药监局已受理上市申请的沃利替尼。

其中capmatinib在2021 ASCO年会上更新了在MET ex14跳跃突变队列的更新数据，结果显示，接受capmatinib一线治疗患者（n=28）的ORR高达67.9%，mDOR为11.14个月，mPFS达12.4个月，mOS达20.8个月。

接受capmatinib二线治疗患者（n=69）的ORR为40.6%，mDOR为9.7个月，mPFS为5.4个月，mOS达13.6个月^[8]。

Capmatinib一线治疗MET ex14跳突的ORR近68%，是目前治疗MET ex14跳跃突变最高效的靶向药物。

RET基因融合

RET融合在我国NSCLC患者中的发生率为1.4%-2.5%。对于RET通路而言，靶向治疗药物主要包括多靶点RET抑制剂和特异性RET抑制剂，前者包括cabozantinib（卡博替尼）、vandetanib（凡德替尼）、仑伐替尼等，后者主要包括普拉替尼、LOXO-292、RXDX-105和BOS172738。由于多靶点RET抑制剂只能给患者带来轻微获益，且由于脱靶效应的存在，有较大的不良反应，因此限制了其临床应用。

在特异性RET抑制剂中，普拉替尼研究进展较快，是第一个在国际和国内都获批的针对RET融合基因的靶向药物。

在2021年的WCLC上，报道了普拉替尼治疗中国晚期RET融合阳性NSCLC患者的有效性和安全性数据，结果显示，普拉替尼治疗RET融合阳性患者，无论一线还是二线使用均具有卓越疗效，初治患者的ORR达到80%，经治患者的ORR达到66.7%，优于化疗。2021版CSCO指南将普拉替尼作为RET融合NSCLC后线治疗Ⅱ级推荐写入指南。

EGFR 20号外显子插入突变（EGFR ex20ins）

EGFR 20号外显子插入突变（EGFR ex20ins）占NSCLC患者的2.3%^[9]。2021年5月21日，FDA批准amivantamab用于治疗铂化疗失败后进展的EGFR ex20ins突变的转移性NSCLC患者。

这也是FDA批准的首个针对EGFR ex20ins突变的药物。

此外，在2021年9月15日，FDA批准了另一款EGFR ex20ins突变靶向药——mobocertinib（TAK-788），其适应证为：用于治疗EGFR ex20ins突变的局部晚期或转移性NSCLC。

相关研究显示，在难治性EGFR ex20ins突变的NSCLC患者中，经mobocertinib治疗的mPFS可达7.3个月^[10]。

肺癌作为全球癌症相关死亡的主要病因之一，我国每年肺癌新增约78.7万，死亡约63.1万^[11]。

尽管单个罕见靶点的发病率非常低，但罕见靶点患者总体占有量大，随着靶向治疗的不断探索，肺癌罕见靶点越来越受到重视。随着罕见突变靶向药物的研发，将会有更多患者受益于精准治疗。

参考文献：

1.Guo YJ, Cao R, Zhang XY, et al. Recent Progress in Rare Oncogenic Drivers and Targeted Therapy For Non-Small Cell Lung Cancer[J]. Onco Targets Ther, 2019, 12:10343-10360

2.Alexander Drilon, Salvatore Siena, RafalDziadziuszko, et al. Entrectinib in ROS1 fusion-positive non-small-cell lung cancer: integrated analysis of three phase 1-2 trials. Lancet Oncol. 2020; 21(2): 261-270

3. 2021CSCO会议：“Taletrectinib (AB-106): 新一代强效ROS1/NTRK抑制剂治疗ROS1阳性非小细胞肺癌II期研究（TRUST研究）初步研究结果”

4.Planchard D, et al. J Thorac Oncol . 2021 Aug 26;S1556-0864(21)02403-5

5. Barbara Melosky, et al. 2021ESMO.1260P

6. Wolf et al. 2020 ESMO 1387P

7.Efficacy and safety of Larotrectinib in patients with tropomyosin receptor kinase fusion-positive lung cancers

8.Jurgen Wolf, et al. 2021 ASCO, Abs 9020

9. Fang W, Huang Y, Hong S, et al. EGFR exon 20 insertion mutations and response to osimertinib in non-small-cell lung cancer[J]. BMC Cancer. 2019;19(1):595

10.Shannon S Zhang , Viola W Zhu,Spotlight on Mobocertinib (TAK-788) in NSCLC with EGFR Exon 20 Insertion Mutations[J]. Lung Cancer (Auckl)，2021 Jul 12;12:61-65. doi: 10.2147/LCTT.S307321

11.李国雨,何明.非小细胞肺癌罕见靶点靶向治疗最新研究进展[J].协和医学杂志,2021,12(2):268-274

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