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浸润性膀胱癌新辅助化疗疗效不一致?可能是分子亚型出了问题

导读

非转移性肌层浸润性膀胱癌(MIBC)患者在根治性膀胱切除术(RC)前接受顺铂为基础的新辅助化疗(NAC),可获得5%-10%的生存期绝对获益。有证据表明,肿瘤之间的分子差异可能会影响患者对治疗的应答,因此需要经临床验证的生物标志物来预测患者对NAC的反应。相关研究结果日前发表在THE JOURNAL OF UROLOGY上。

背景

研究证实,在RC术前接受顺铂为基础的NAC可为MIBC患者带来5%-10%的生存期绝对获益。尽管有1级临床证据及指南推荐,NAC在临床中的实际应用率并不高,在美国仅有20-30%的应用率。实际应用中,患者的并发症、潜在的化疗毒性、无应答患者的疾病进展风险、根治性局部治疗的时间推迟及辅助化疗的选择等都会影响NAC的应用。

NAC被推荐用于所有cT2-T4aN0M0膀胱癌患者的非选择性治疗,尽管患者进展为非器官局限性疾病的风险和从治疗中获益的可能性差异很大。如果患者患有器官局限性(OC)疾病或可能对NAC无应答,那么避免NAC并选择RC可能更好。此外,接受NAC治疗但未出现病理应答的患者,其预后比未接受NAC治疗的患者更差。

有研究证明肿瘤间的分子差异可能会影响治疗结果。因此,诊断时需确定临床验证的生物标志物来预测患者对NAC的应答。研究者开展了一项纳入了超过800例膀胱癌患者的研究,以评估分子亚型对接受NAC后再接受RC或仅接受RC患者生存的影响。

研究方法

研究共设计4组膀胱癌患者队列。研究采用逆概率加权法(IPW)处理NAC治疗组和未治疗组的基线数据(年龄、性别和临床肿瘤分期),使之更具有可比性;采用基因亚型分类器(GSC)来确认肿瘤的分子亚型;采用加权Kaplan-Meier曲线评估生存率;采用Cox比例风险模型评估研究主要研究终点总生存期(OS)及次要研究终点肿瘤特异性生存期(CSS)。

研究结果

患者队列人口统计学特征及NAC的影响

研究纳入828例接受过RC的膀胱癌患者,筛选后总计601例符合标准的患者(图1及表1)。NAC组247例患者,中位年龄65.0岁,中位随访时间2.5年;非NAC组354例患者,中位年龄70.2岁(p<0.001),中位随访时间2.9年。经IPW处理后,两组患者的年龄、女性患者比例和临床分期均类似。

图1 研究设计图

表1 患者人口统计学特征

根据患者是否接受NAC进行分组,研究结果显示NAC组相比非NAC组,2年OS和CSS的获益为6%和5%(图2)。

图2 IPW处理后患者OS及CSS结果分析

Luminal亚型患者接受NAC无显著生存获益

患者根据GSC被分为luminal亚型组和非luminal亚型组,以评估分子亚型是否会影响患者对NAC的应答。研究发现,luminal亚型的患者,无论是否接受NAC,其治疗结果相似。接受NAC的luminal亚型患者2年OS为82%,3年OS为63%。未接受NAC的luminal亚型患者2年OS为78%,3年OS为65%(图3A)。相反,接受NAC的非luminal亚型患者2年OS为78%,3年OS为71%,高于不接受NAC的非luminal亚型患者的69%和61%(图3B)。

图3 根据分子亚型和NAC治疗分组后患者OS及CSS结果

A luminal亚型 OS B非luminal亚型 OS C luminal亚型 CSS D非luminal亚型 CSS

单变量分析(UVA)结果显示,luminal亚型患者接受NAC,OS无显著改善(HR 0.9,95%Cl 0.52-1.55,p=0.7);而非luminal亚型患者OS改善(HR 0.62,95%Cl 0.42-0.91,p=0.02,表2)。

多变量分析(MVA)结果与之类似,非luminal亚型患者接受NAC, OS显著改善(HR 0.66,95%Cl 0.44-0.98,p=0.04),但在luminal亚型患者中没有改善(HR 0.91,95%Cl 0.50-1.63,p=0.74,表2)

表2 NAC治疗及分子亚型对患者OS影响的单变量和多变量分析结果

CSS的结果与OS的类似,对luminal亚型患者而言,是否接受NAC与CSS临床获益改善无关;而非luminal亚型患者接受NAC,3年CSS提高11%(77% vs 66%图3C-D)。

UVA结果显示,luminal亚型与CSS改善无关(HR 1.10,95%Cl 0.6-2.02,p=0.76);非luminal亚型是CSS改善的相关因素(HR 0.57,95%Cl 0.37-0.88,p=0.01,表3)。

MVA结果显示,非luminal亚型患者接受NAC, CSS显著改善(HR 0.66,95%Cl 0.44-0.98,p=0.02),但在luminal亚型患者中没有改善(HR 0.91,95%Cl 0.50-1.63,p=0.76,表3)。

表3 NAC治疗及分子亚型对患者CSS影响的单变量和多变量分析结果

OS的结果来看,luminal分型与接受NAC无具有统计学意义的联系(P=0.3,图4A)。与之类似,CSS的结果中,luminal分型与接受NAC间的联系也不确定(p=0.1,图4B)。

图4 分子亚型与NAC间联系的OS及CSS的2年预测率(IPW Cox分析结果)

结论

在本研究队列中,基于转录组分析的结果显示,非luminal亚型患者接受NAC获益最多,而luminal亚型患者接受NAC获益很少甚至完全没有生存获益。通过基因分型选择适合进行NAC的MIBC患者,可以排除无法从治疗中获益的患者,使潜在获益患者更集中。

参考文献:Yair Lotan, Joep J. de Jong, Vinnie Y. T. Liu et al. Patients with Muscle-Invasive Bladder Cancer with Nonluminal Subtype Derive Greatest Benefit from Platinum Based Neoadjuvant Chemotherapy. THE JOURNAL OF UROLOGY. Vol. 207, 541-550, March 2022.

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