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钻石突变神威再显:肺癌靶向药劳拉替尼疗效太好,3年仍未到中位PFS

前几年网上有一个段子,说乒乓球大魔王张怡宁刚出道时,因为没输球无法获得积分和世界排名。段子只是段子,但在今年的AACR年会上,发生了一个类似的情况——一个抗癌药物因为疗效过好,无法获得中位无进展生存期数据

这一药物就是3代ALK抑制剂劳拉替尼。在治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌的3期CROWN中,劳拉替尼组患者的3年无进展生存率达到了64%,而作为对照的克唑替尼组只有19%[1]。另外,相比克唑替尼,劳拉替尼还降低了92%的颅内进展风险。

钻石突变神威再显:肺癌靶向药劳拉替尼疗效太好,3年仍未到中位PFS

劳拉替尼

ALK融合突变常见于肺癌,是肺癌的一个“钻石突变”。它的发生率不是很高,大约3%~5%的非小细胞肺癌会携带ALK突变。但对于肺癌患者来说,检出ALK突变确是一件大好事,因为ALK靶向治疗的效果特别好。

在此前的J-ALEX试验中,207位ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者接受了一代ALK抑制剂克唑替尼或二代抑制剂阿来替尼治疗,两组患者的5年生存率均超过60%[3]。这一生存率甚至超过了部分人群中高血压、糖尿病等慢性病,真正让癌症成为了一种慢性病。

而三代的ALK抑制剂劳拉替尼,不但在体外试验中对致癌的ALK突变有更好的抑制效果,还能覆盖ALK基因的常见耐药突变[4]。更关键的是,ALK阳性的非小细胞肺癌患者,有25%~40%都会在确诊后2年内出现脑转移[5]劳拉替尼恰恰能有效通过血脑屏障,杀死颅内的肿瘤。

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ALK抑制剂作用机制

CROWN研究一共招募了296位未经全身性治疗的ALK阳性非小细胞肺癌患者,其中149人使用劳拉替尼,147人使用克唑替尼。基线时,两组患者中位年龄分别是59.1岁和55.6岁,女性分别占56%和62%,分别有26%和27%的患者已经发生了脑转移。

在之前公布的数据中,劳拉替尼组患者的客观缓解率76%,70%的患者持续缓解超过1年,1年无进展生存率达78%。而克唑替尼组患者客观缓解率58%,只有27%的患者持续缓解1年,1年无进展生存率39%。

而随着时间的推移,劳拉替尼的优势得到了更充分的展现。本次数据截止时,两组患者分别中位随访了36.7个月和29.3个月。劳拉替尼组患者的3年无进展生存率达到了64%,中位无进展生存期仍未达到。而克唑替尼组患者的3年无进展生存率只有19%,中位无进展生存期9.3个月。

相比于克唑替尼,劳拉替尼让ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者病情进展或死亡的风险降低了72%。

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由于劳拉替尼能更好地通过血脑屏障,在脑转移患者中劳拉替尼的优势更为显著,患者颅内进展的风险降低了92%。而在基线时有脑转移的患者中,劳拉替尼的颅内客观缓解率83%,颅内完全缓解率72%,而克唑替尼只有23%和8%。

安全性上,劳拉替尼组患者有76%的患者出现了3~4级较为严重的不良事件,高于克唑替尼组的57%。但只有7%的劳拉替尼组患者因不良反应终止治疗,反而低于克唑替尼组的10%。

劳拉替尼如此出众的成绩,着实让ALK突变“钻石突变”称号的成色又提高了不少。这一药物在国内已被纳入有效审评,预计将在年内登陆中国。希望劳拉替尼在国内的售价不会太高,惠及更多患者,更希望未来的癌症患者都能有效果很好的疗法,不必再羡慕“钻石突变”。


参考文献:

[1]. https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/10517/presentation/20286

[2]. Garber K. ALK,lung cancer, and personalized therapy: portent of the future?[J]. 2010.

[3]. Yoshioka H, HidaT, Nokihara H, et al. Final OS analysis from the phase III j-alex study ofalectinib (ALC) versus crizotinib (CRZ) in Japanese ALK-inhibitor naïveALK-positive non-small cell lung cancer (ALK+ NSCLC)[J]. 2021.

[4]. Zou H Y,Friboulet L, Kodack D P, et al. PF-06463922, an ALK/ROS1 inhibitor, overcomesresistance to first and second generation ALK inhibitors in preclinicalmodels[J]. Cancer cell, 2015, 28(1): 70-81.

[5]. Rangachari D,Yamaguchi N, VanderLaan P A, et al. Brain metastases in patients withEGFR-mutated or ALK-rearranged non-small-cell lung cancers[J]. Lung cancer,2015, 88(1): 108-111.

[6]. Johnson T W,Richardson P F, Bailey S, et al. Discovery of (10 R)-7-Amino-12-fluoro-2, 10,16-trimethyl-15-oxo-10, 15, 16, 17-tetrahydro-2H-8, 4-(metheno) pyrazolo [4,3-h][2, 5, 11]-benzoxadiazacyclotetradecine-3-carbonitrile (PF-06463922), amacrocyclic inhibitor of anaplastic lymphoma kinase (ALK) and c-ros oncogene 1(ROS1) with preclinical brain exposure and broad-spectrum potency againstALK-resistant mutations[J]. Journal of medicinal chemistry, 2014, 57(11):4720-4744.

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