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2021 CCO | 袁瑛教授:“胜利的曙光就在前方”——MSS型晚期结直肠癌的免疫治疗

前言

2022年4月16日,由中国抗癌协会主办,河南省肿瘤医院、中国整合医学发展战略研究院、河南省癌症基金会承办,国际抗癌联盟、中国工程院医药卫生学部协办的中国顶级医学盛会——2021中国肿瘤学大会(2021 CCO)在郑州隆重召开。

结直肠癌(CRC)免疫治疗的应用经历了多个阶段,然而包括免疫细胞治疗、肿瘤疫苗和溶瘤病毒等策略在内的尝试其疗效均不尽如人意,免疫检查点抑制剂的应用为CRC的免疫治疗打开了一扇新的大门。

目前,免疫治疗已经在高度微卫星不稳定(MSI-H)/错配修复缺陷(dMMR)的CRC中大放异彩,而在临床实践中,微卫星稳定(MSS)或低度微卫星不稳定(MSI-L)/错配修复正常(pMMR)的CRC患者更为常见,因此针对此类患者的免疫治疗探索不可或缺。

本次会议中,浙江大学医学院附属第二医院袁瑛教授带来了题为《MSS型CRC的免疫治疗》的报告,为我们分享了MSS型CRC的后线姑息治疗、检测与患者治疗。医脉通编辑整理如下。

专家简介

袁瑛教授

  • 浙江大学医学院附属第二医院

  • 肿瘤内科主任、肿瘤学博士、主任医师、博士生导师

  • 教育部恶性肿瘤预警与干预重点实验室副主任

  • 《实用肿瘤杂志》常务副主编兼编辑部主任

  • 中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会常委

  • 中国抗癌协会大肠癌专业委员会常委、遗传学组组长

  • 中国抗癌协会家族遗传性肿瘤专业委员会常委

  • 中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会常委

  • 中国临床肿瘤协会(CSCO)理事CSCOCRC专家委员会副主任委员

  • CSCO胃癌专家委员会常委

  • CSCO胰腺癌专家委员会委员

  • 中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会遗传专委会主任委员

  • 浙江省医学会肿瘤分会副主任委员

  • 浙江省医学会精准医学分会副主任委员

  • 浙江省抗癌协会肿瘤转移专业委员会主任委员

  • 浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会副主任委员

姑息后线治疗

2015年,ASCO会议报道显示pMMR经治型晚期CRC患者应用帕博利珠单抗后,患者客观缓解率(ORR)为0,远逊于dMMR患者的62%。该研究作为CRC免疫治疗领域的里程碑式探索,对MSI-H和MSS型CRC的后线免疫治疗均有较高的指导价值。在此之后,针对MSS患者姑息后线免疫治疗的思路主要有两种发展,分别为“挑人群”和“做加法”。

挑人群

“挑人群”即对MSS患者进行进一步的分层,进而选出合适的免疫治疗患者群。2019年ASCO GI会议报道显示,与最佳支持治疗相比,度伐利尤单抗+曲美木单抗+最佳支持治疗未能改善患者的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。但该研究后续的分子分析提示,肿瘤突变负荷(TMB)可以在一定程度上作为MSS患者后线免疫治疗的生物标志物,双免联合治疗可以对TMB>28的患者产生一定的疗效。

做加法

“做加法”即将多种治疗手段进行叠加,通过多药联合的策略改善患者的获益。该策略在初期效果不佳,IMBLAZE370研究显示,阿替利珠单抗联合cobimetinib相较标准瑞戈非尼治疗,未能改善MSS晚期CRC患者OS、PFS和ORR。

而在2019年的ASCO会议中,REGONIVO试验证实,对于标准治疗失败的日本MSS晚期CRC患者,纳武利尤单抗联合瑞戈非尼治疗组MSS患者ORR可达33%,而且相较于标准瑞戈非尼治疗5.5个月的中位PFS,联合治疗组的患者PFS提升至7.8个月。但此后的北美REGONIVO显示,纳武利尤单抗联合瑞戈非尼治疗的MSS晚期CRC患者ORR仅有7%,未能复现日本研究的高临床获益。

之后的2021年ASCO会议中,一项中国研究(NCT03903705)评估了呋喹替尼联合信迪利单抗在MSS晚期CRC患者中的疗效,研究共纳入44例患者,结果发现,患者ORR可达22.7%,中位PFS可达5.6个月。

除了免疫治疗联合抗血管治疗以外,免疫治疗联合EGFR单抗同样是临床探索的方向之一。2020年ESMO会议中的报告显示,avelumab联合西妥昔单抗对于西妥昔单抗经治型MSS晚期CRC患者疗效不佳,ORR仅有7%。

但对于EGFR单抗初治型患者,一项单臂II期临床研究显示,纳武利尤单抗+伊匹木单抗+帕尼单抗可使RAS/BRAF野生MSS型CRC患者的12周ORR提升至35%。今年的ASCO GI会议中,一项研究评估了BRAF抑制剂联合免疫治疗联合EGFR单抗的疗效,结果显示对于BRAF V600E突变型MSS晚期CRC患者,三药联合的策略可使患者ORR达到50%。

袁瑛教授表示,如上所述,目前的免疫联合治疗策略临床获益尚不确定,期待未来的III期临床研究对此作出系统全面的评估。

姑息一线治疗

除了针对后线治疗的探索,针对MSS晚期CRC患者的一线免疫治疗也有诸多尝试。2020年,ASCO会议中一项纳入16例患者的报道显示,度伐利尤单抗+Tremelimumab+FOLFOX(5-FU+LV+奥沙利铂)作为MSS晚期CRCR患者的一线治疗,可使患者ORR达到87.5%,且其中4例患者实现完全缓解(CR)。

2021年ESMO会议中公布了AtezoTRIBE研究的结果,该研究纳入的CRC患者中90%以上为MSS状态。研究对比了FOLFOXIRI(5-FU+LV+奥沙利铂+伊立替康)联合贝伐珠单抗与阿替利珠单抗联合FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗的疗效,结果显示,患者PFS从11.5个月提升至13.1个月,但剔除非MSS患者后,PFS获益幅度变小。

另一项中国随机III期研究BBCAPX对RAS突变型MSS晚期CRC患者的一线免疫治疗进行了评估,研究共纳入患者402例,按照1:1的比例随机进行CAPEOX+贝伐珠单抗或CAPEOX+贝伐珠单抗+信迪利单抗治疗,该研究的前期单臂II期试验显示,联合免疫治疗组ORR为84%,DCR为100%。。该III期研究目前正在进行中,医脉通将会持续跟进其进展。

围手术期治疗

目前,针对MSS局部进展期CRC患者围手术期的免疫治疗主要集中于新辅助治疗阶段。2019年ASCO报道的一项研究显示,对于T3-4任意N的直肠癌患者,放化疗后手术前应用纳武利尤单抗可使患者病理完全缓解率(pCR)达到30%。

另一项中国学者团队的II期单臂研究也提示,对于27例局部进展期直肠癌患者(其中26例pMMR患者),在短程放疗与TME手术之间应用CAPOX(卡培他滨+奥沙利铂)联合卡瑞利珠单抗,可使患者pCR率达到28%,R0切除率高达100%。

小结

在报告的最后,袁瑛教授总结道,对于MSS/MSI-L型CRC患者,目前的免疫治疗尚处于摸索阶段,但随着临床研究的深入,MSS/MSI-L型CRC患者应用免疫治疗的线数也在逐渐提前,临床医生所积累的研究数据也越来越多。因此,她将现状形容为“黎明前的黑暗,胜利的曙光就在前方”,相信在未来,免疫治疗可以更好地帮到MSS/MSI-L型CRC患者。

 

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