爱硒健康网丨广东爱硒健康管理有限公司官网

CheckMate-649研究数据更新,如何看待“所有患者均获益”这件事?

*仅供医学专业人士阅读参考

 

见到晚期胃癌就用化免联合方案是一种“偷懒”!

胃癌是我国最常见的消化道肿瘤之一,2020年我国胃癌的新发病例约48万,全球占比43.9%;死亡人数约37万,全球占比48.5%[1]。十余年来对于HER-2阴性晚期胃癌一线药物治疗始终没有取得进展,化疗一直占据着晚期胃癌治疗的主导地位,患者中位总生存(OS)难以突破1年[2]。随着免疫治疗时代的到来,这一僵局逐渐被打破。


近期,国际知名期刊Natrue报道了CheckMate-649研究[3]的长期随访数据,主要报告了纳武利尤单抗联合化疗与单独化疗的长期随访结果。医学界肿瘤频道特邀北京大学肿瘤医院张小田教授就CheckMate-649研究此次公布的最新研究数据进行解读分析。

中西方胃癌患者临床特征有很大差异

Q

医学界:请问我国的胃或食管腺癌诊疗现状如何?免疫治疗在胃或食管腺癌的治疗领域前景如何?

张小田教授:我国人口基数庞大,胃癌患者数量占比超过全世界的40%,且多数胃癌患者就诊时已处于进展期,早期胃癌患者占比不到10%[4]。同时胃癌、食管癌异质性较高,国内患者与西方患者生物学特点以及临床特性等存在较大差异。因此,我国对于胃癌药物治疗有很强的、未被满足的临床需求,因此需要更多关于针对国内胃癌患者的研究数据。


随着胃癌药物治疗的不断进展以及胃癌患者全程化管理的推广,我国胃癌患者5年生存率已由不到30%提高至35.9%。基于CheckMate-649研究,美国食品药品监督管理局(FDA)与国家药品监督管理局(NMPA)先后批准了纳武利尤单抗注射液联合含氟尿嘧啶和铂类化疗药物,一线治疗晚期或转移性胃癌、胃食管连接部癌和食管腺癌患者的适应证,为晚期胃癌患者提供了新的治疗选择。同时根据中国患者亚组数据,可以预测该治疗方案未来可为国内胃腺癌患者临床治疗带来更大获益。

CheckMate-649研究凭实力征服各国指南

Q

医学界:作为一项荣登Nature的研究,该研究有哪些新颖之处和亮眼之处?

张小田教授:CheckMate-649研究是迄今为止关于晚期胃癌一线免疫治疗规模最大的随机、全球性Ⅲ期研究,共纳入全球多个国家及地区的2031例患者。患者被随机分配到3个治疗组,接受纳武利尤单抗联合化疗、纳武利尤单抗联合伊匹木单抗或单纯化疗治疗。
 
研究主要终点为双终点,PD-L1 CPS≥5患者人群的PFS与OS。其中α分割值分别为0.02和0.03,这使得研究主要终点数据均需满足更高要求的统计学假设,方可被认为达到阳性临床终点。这也是多国官方机构,学、协会基于此研究批准相关适应并改写指南的原因之一。


与此同时,CheckMate-649研究也为未来对于胃癌的临床研究设计带来一定启发。众所周知,胃癌是一类异质性很强的疾病,这为临床研究带来一定困难。例如,在CheckMate-649研究中,中国亚组患者获益程度会明显更高,可以看出不同国家、地区患者,其获益程度并不相同,因此未来在进行分层分析时需要对更多影响因素进行更多考量。

CheckMate-649研究或成推动国内药物研发的“鲇鱼”

Q

医学界:能否请您介绍一下该研究的发现?该研究的结果对我国胃或食管腺癌诊疗的临床实践有怎样的指导意义?

张小田教授:此次CheckMate-649研究最新报道,主要报告了纳武利尤单抗联合化疗与单独化疗的长期随访结果。结果数据显示,在经过至少24个月的随访后,在PD-L1 CPS≥5的患者人群中,纳武利尤单抗联合化疗组患者中位OS仍然优于单纯化疗组[14.4个月(95%CI 13.1-16.2) vs. 11.1个月(95%CI 10.0-12.1)];在全体患者中同样可观察到类似结果[13.8个月(95%CI 12.4-14.5) vs. 11.6个月(95%CI 10.9-12.5)]。在PD-L1 CPS≥5与全体患者人群中,与化疗相比,纳武利尤单抗联合化疗的治疗方案分别是患者死亡风险下降30%(HR 0.70;95%CI 0.61-0.81)与21%(HR 0.79;95%CI 0.71-0.88)。

基于此项研究,为国内晚期胃癌患者临床诊疗带来了以下改变及思考:

首先,正如之前所述,基于此项研究,NMPA批准了相关适应证,为我国HER-2阴性晚期胃腺癌患者带来了新的治疗选择。《中国临床肿瘤学会(CSCO)胃癌诊疗指南2021》对纳武利尤单抗联合化疗一线治疗PD-L1 CPS≥5晚期胃癌患者给予了Ⅰ级推荐。

 
除此之外,对于PD-L1 CPS<5的患者也可视患者肿瘤负荷等情况,酌情采用化免联合的一线治疗方案。未来,患者PD-L1 CPS评分或将成为晚期胃癌临床诊疗关键考量因素之一。

第二,CheckMate-649研究结果对国内自主研发免疫治疗药物的临床应用研究将带来积极推动作用。目前,已有部分研究带来了积极信号,ORIENT-16研究[5]证实了信迪利单抗联合化疗在晚期胃癌一线治疗中的临床价值。除此之外,亦有研究[6]显示卡瑞利珠单抗联合化疗序贯卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼一线治疗,可为晚期胃或胃食管交界处腺癌患者带来可观疗效。

第三,随着化免联合的治疗方案越来越多地被应用到晚期胃癌患者的一线治疗,当患者治疗失败后如何进一步制定二线治疗方案目前仍有较大争议。临床医生可能会选择采用单纯化疗或化疗联合抗血管生成药物,又或者是通过更换化疗或免疫治疗药物继续使用化免联合的治疗方案。

 
未来如何为此类患者提供更加规范的临床治疗有待进一步进行研究。另外,化免联合治疗方案能否进一步将战线前移,应用至早期胃癌患者的围术期治疗当中,亦需肿瘤临床工作者进行相应思考及探索。

化免联合治疗方案真的适用于所有患者?

Q

医学界:请问临床实践过程中,如何判断PD-L1 CPS<5的患者是否适合接受化免联合治疗?

张小田教授:若仅基于CheckMate-649研究结果,临床便对所有晚期胃癌患者采用化免联合治疗方案,可谓是一种“偷懒”的行为。对于PD-L1 CPS≥5的患者而言,采用化免联合治疗方案证据相对充分。
 
但对于PD-L1 CPS<5的患者是否适合接受化免联合治疗,需进一步积极探索、寻找相关生物标志物。例如,肿瘤突变负荷(TMB),拷贝数变异(CNA)负荷以及中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)等。

近期,CheckMate-649研究人员于2022美国癌症研究协会(AACR)年会上公布了相关生物标志物分析结果[7],研究人员通过CheckMate-649的基线肿瘤突变负荷(TMB)和基因表达特征(GES)进行探索性疗效分析。结果显示,对于TMB-H(每外显子组至少具有199个突变)以及上皮间质转化(EMT)、血管生成(Angio)基因低表达的患者,接受纳武利尤单抗联合化疗治疗的获益处更大。

PD-L1 CPS评分会受到多种因素影响,因此评估PD-L1 CPS<5的患者接受化免联合治疗后能否获益并不是简单的“YES or NO”,而是非常复杂的、需要进行综合考量的事情。

 
结合我个人临床经验来看,当患者确实没有更好的治疗选择,且患者不具有免疫治疗负性相关因素,可考虑为PD-L1 CPS<5的患者使用免疫治疗。不能仅基于CheckMate-649研究结果,便对所有患者均采用化免联合方案进行治疗,而是应为患者提供更精准的治疗方案。

“后649时代”,晚期胃癌临床研究将面临更高要求

Q

医学界:请问该研究有哪些可进一步优化之处?又引出了哪些需要进一步探索的问题?

张小田教授:CheckMate-649研究后续进行了多方面的探索性分析,包括生物标志物、患者生活质量等方面均进行了非常透彻的分析。未来,在药物经济学、转化医学研究方面或可进行更多探索。

如今,肿瘤治疗已进入免疫治疗时代,基于CheckMate-649研究,临床对于晚期胃癌的治疗已经从过去的单纯化疗突破至化免联合治疗。未来在进行相关探索研究时,便要与化免联合方案进行比较,若仍与传统单纯化疗做对比,即便取得阳性结果也会饱受争议,这为后续胃癌诊疗以及药物研发的探索带来了更大的挑战。

关于晚期胃癌患者能否豁免化疗,目前亦有多项研究正在进行积极探索,也希望未来可以为患者带来更多的临床诊疗选择。另外,未来除患者HER-2表达情况外,PD-L1 CPS评分以及其他多种生物标志均可能成为胃癌患者治疗分层因素,从而为患者提供更加精准的治疗。
专家简介

张小田 教授

医学博士,北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科,主任医师,教授,博士生导师
北京大学肿瘤医院国际合作交流部副主任,内科教研室副主任
中国临床肿瘤学会

青年专家委员会主任委员
中国抗癌协会肿瘤支持治疗委员会副主任委员

中国抗癌协会胃癌专业委员会常委

国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会副主任委员
北京癌症防治学会 胃癌防治专委会主任委员等
参考文献:

 
[1] https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/160-china-fact-sheets.pdf

 
[2] Yelena Y Janjigian, Kohei Shitara, Markus Moehler ,et al.First-line nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for advanced gastric, gastro-oesophageal junction, and oesophageal adenocarcinoma (CheckMate-649): a randomised, open-label, phase 3 trial[J]. Lancet. 2021 Jul 3;398(10294):27-40.

 
[3] Shitara K, Ajani JA, Moehler M, et al. Nivolumab plus chemotherapy or ipilimumab in gastro-oesophageal cancer. Nature. 2022 Mar;603(7903):942-948.

 
[4] 黄昌明, 林巨里, 林光锬, 等. 局部进展期胃癌的综合治疗策略[J]. 中华消化外科杂志, 2022, 21(3): 342-347. DOI: 10.3760/cma.j.cn115610-20220214-00079.

 
[5] J. Xu, H. Jiang, Y. Pan, et al. Sintilimab plus chemotherapy (chemo) versus chemo as first-line treatment for advanced gastric or gastroesophageal junction (G/GEJ) adenocarcinoma (ORIENT-16): First results of a randomized, double-blind, phase III study. 2021ESMO, LBA53.

 
[6] Peng Z, Wei J, Wang F, et al. Camrelizumab Combined with Chemotherapy Followed by Camrelizumab plus Apatinib as First-line Therapy for Advanced Gastric or Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma. Clin Cancer Res. 2021 Jun 1;27(11):3069-3078.
 
[7] Ming Lei, Yelena Y. Janjigian, Jaffer A. Ajani, et al. Nivolumab (NIVO) plus chemotherapy (chemo) vs chemo as first-line (1L) treatment for advanced gastric cancer/gastroesophageal junction cancer/esophageal adenocarcinoma (GC/GEJC/EAC): CheckMate-649 biomarker analyses. 2022AACR CT023

加硒教授微信:623296388,送食疗电子书,任选一本

分享到:更多 ()

评论 抢沙发

  • 昵称 (必填)
  • 邮箱 (必填)
  • 网址