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MSS/pMMR结直肠癌免疫治疗有待突破,小分子抗血管靶向药或为破局关键

*仅供医学专业人士阅读参考

呋喹替尼为晚期结直肠癌后线治疗带来新希望!

根据世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)发布的数据显示,2020年我国新发结直肠癌患者约56万例,已成为仅次于肺癌的第二大癌症[1],严重影响国民生命健康。近年来,随着结直肠癌诊疗相关研究不断取得进展,以及我国结直肠癌规范化诊疗体系建设不断完善,可以看到我国结直肠癌诊疗取得长足进步。


医学界特邀解放军总医院第一医学中心白莉教授以及南方医科大学南方医院廖旺军教授对近年来结直肠癌诊疗领域的研究进展,以及我国结直肠癌规范化诊疗建设的现状与未来进行介绍、展望。

靶向治疗、免疫治疗取得喜人进展

回顾近些年结直肠诊疗临床研究,化疗虽罕有突破性进展,但免疫治疗与靶向治疗却取得了不少突破。众所周知,在肿瘤患者中KRAS基因突变占比很高,但靶向治疗过去对于携带KRAS基因突变的患者罕有突破性进展,这也导致KRAS一度被认为是“不可成药”靶点。


但2021年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)大会公布的一项名为KRYSTAL-1研究[2]显示,一款针对KRAS G12C突变的特异性优化口服抑制剂——Adagrasib(MRTX849)单药或联合西妥昔单抗分别为携带KRAS G12C突变型结直肠癌患者带来了87%和100%的疾病控制率(DCR)。

对此,廖旺军教授表示,Adagrasib对于结直肠癌治疗表现出了极大的潜力,与西妥昔单抗联合应用前景值得期待。

同时,白莉教授也表示,KRAS基因突变在结直肠癌患者中占比很高,未来临床一定要攻破针对KRAS基因突变靶向治疗的难关。不仅要突破KRAS G12C突变型,对于在结直肠癌中占比更高的KRAS G12V以及KRAS G12D突变型更要寻求新突破。

除靶向治疗外,免疫治疗近些年在结直肠癌诊疗领域同样有令人鼓舞的新进展。KEYNOTE-177研究[3]结果显示,与单纯化疗相比,帕博利珠单抗联合化疗可将患者中位无进展生存期(PFS)由8.2个月延长至16.5个月。在总生存期(OS)方面,在经过中位时间44.5个月的随访后,帕博利珠单抗组患者中位OS仍未达到,而接受单纯化疗的患者中位OS为36.7个月,虽未达到预先设定的统计学假设,但亦优于仅接受单纯化疗的患者。


廖旺军教授指出,基于KEYNOTE-177研究,帕博利珠单抗奠定了在微卫星高度不稳定(MSI-H)/错配修复缺陷(dMMR)患者中一线治疗的应用基础,并促进了这一策略的获批与指南推荐。

针对结直肠癌免疫治疗,白莉教授说道,KEYNOTE-016研究确定了MSI-H/dMMR是转移性结直肠癌免疫治疗的分子标志物,近些年关于结直肠癌免疫治疗进展亦主要针对此类患者,但对于在结直肠癌中占比更高的微卫星稳定(MSS)/错配修复正常(pMMR)患者而言,是否合适接受免疫治疗未来仍需探索。

小分子抗血管生成靶向药物未来或可大放异彩

廖旺军教授指出,抗血管生成治疗在晚期结直肠癌治疗中是一个十分重要的手段,贯穿一线、二线及三线治疗。在结直肠癌一线与二线治疗中,贝伐珠单抗联合化疗已经成为标准治疗;在三线治疗中,呋喹替尼以及瑞戈非尼等小分子抗血管生成靶向药物,亦在《CSCO结直肠癌诊疗指南2021》[4]获得推荐。
2021年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上所汇报的两项关于小分子抗血管生成靶向药物联合免疫检查点抑制剂在结直肠癌患者后线治疗中的小型研究,让临床医生与患者看到了新方向,并有望成为打破MSS型患者接受免疫治疗普遍疗效较差这一僵局的关键。

一项呋喹替尼联合信迪利单抗治疗晚期结直肠癌的Ⅰb期研究结果[5]显示,对于至少经氟尿嘧啶、奥沙利铂或伊立替康二线治疗失败的转移性结直肠癌患者,呋喹替尼联合信迪利单抗的治疗方案可为患者带来22.7%的客观缓解率(ORR),同时患者中位PFS亦可达5.6个月,接受二期临床推荐剂量(RP2D)治疗的患者其ORR与中位PFS更是分别达到了27.3%与6.9个月。


除此之外,另一项呋喹替尼联合Geptanolimab(GB 226)治疗转移性结直肠癌研究[6]显示,经该方案进行治疗的患者,其ORR为26.7%,DCR为80%,中位PFS为7.33个月;在MSS型患者中,ORR、DCR分别达到25.0%与75%,中位PFS为5.45个月,且该研究中有2/3的患者接受过2线以上的治疗。

对此,白莉教授表示,虽然这两项研究样本量较小,但表现出了极具潜力的数据结果,为目前比较棘手的结直肠癌后线治疗以及MSS型患者免疫治疗带来了新曙光,未来值得进行更大样本量的研究。

廖旺军教授同样说道,未来希望可以看到“呋喹替尼单药或呋喹替尼联合免疫治疗对比目前标准三线治疗方案治疗疗效”的大样本研究。除此之外,作为与靶向治疗方案相辅相成的化疗方案,为了更好发挥其价值,减少化疗药物的继发性耐药,我们南方医院基于探索治疗压力下肿瘤的演进去发现化疗药物临床耐药的线索。目前,已建立起大型的肿瘤组织动态标本库,基于动态组织标本进行相关研究并发表了部分研究成果,希望我们的后续工作能够为肠癌化疗耐药解决方案的提出做出贡献。

未来需进一步推出适合我国国情的指南,并确保其得到落实

结直肠癌在我国已经成为三大恶性肿瘤之一,且相当多的患者诊断时已是晚期,同时结直肠临床诊疗也在不断寻求新的突破,因此规范化诊疗的施行可为结直肠癌患者争取到更好的治疗结局。

白莉教授指出,目前我国结直肠癌规范化诊疗体系建设相对完善,中国临床肿瘤学会(CSCO)结直肠癌诊疗指南的更新非常及时,这可以使更多患者更及时的使用到结直肠癌最新治疗药物或方案。但令人遗憾的是,目前CSCO结直肠癌诊疗指南中,多数循证医学证据均来自国外学者所进行的研究,未来需要更多国内专家、学者积极探索并进行相关研究,从而提供更多针对国内患者的研究数据。


除此之外,白莉教授同时表示,结直肠癌规范化诊疗为大多数患者带来了更好的治疗疗效与生存获益,但对于抗肿瘤治疗药物临床应用管理以及对于极特殊患者的个体化临床治疗需求亦应加以足够重视,从而在加强结直肠癌规范化诊疗落实的同时兼顾到不同患者个体化的临床诊疗需求。

关于我国结直肠癌规范化诊疗,廖旺军教授同样指出,目前我国结直肠癌临床诊疗实践中还存在以下几方面的不足。首先,由于技术手段、检查仪器、医生诊疗水平以及患者经济情况等原因,部分患者并未能真正接受指南推荐的诊疗。其次,目前使用的患者分层指标主要是TNM分期及某些基因的突变状态等,这些指标还不够精细、全面和高效,无法覆盖所有的临床场景,精准的分子分型和有效的分层指标的建立,是未来的重点研究方向。

廖旺军教授随后强调,随着直肠癌临床研究的进展,临床医生与患者有了更多的治疗选择。未来如何进一步规范我国结直肠癌诊疗实践,推出适合我国国情的结直肠癌诊疗指南是医患双方的共同期待。这需要我国肿瘤工作者的共同努力,CSCO结直肠癌诊疗指南充分兼顾了临床证据、中国国情及可操作性,是临床诊疗的重要依据,希望未来能越办越好。

近年,靶向治疗与免疫治疗在结直肠癌临床治疗领域不断取得进展,随着多项研究数据的公布,可以看到小分子抗血管生成靶向药物或可成为打破MSS型患者免疫治疗疗效不佳的关键。未来,随着肿瘤治疗手段的不断进步,结直肠癌治疗药物、方案必将愈发丰富,从而给结直肠癌患者的诊疗更多曙光。

专家简介

白莉 教授

解放军总医院第一医学中心 肿瘤内科

主任医师,教授,博士,博士生导师

北京肿瘤防治学会消化道肿瘤精准治疗委员会主任委员

中国抗癌协会临床肿瘤学专业委员会(CSCO)理事

中华医学会肿瘤分会胰腺癌专业委员会常委

CSCO胃癌专业委员会委员

中国医师协会外科医师分会MDT委员会常委

抗癌协会大肠癌专委会常委

专家简介

廖旺军 教授

主任医师、教授、博士生导师、博士后合作导师

南方医科大学南方医院肿瘤内科主任

国家临床重点专科学科带头人

南方医科大学第一临床医学院肿瘤学教研室主任

广东省医学教育协会肿瘤学专业委员会主任委员

广东省医学会肿瘤内科学分会副主任委员

广东省抗癌协会化疗专业委员会副主任委员

中国抗癌协会临床化疗专业委员会常委

中国抗癌协会大肠癌专业委员会内科学组委员

作为项目负责人承担国家自然科学基金5项,专注于肿瘤微环境评价、重塑及其在精准诊疗中的应用研究,作为一作或通讯作者发表SCI收录论文58篇,其中ESI高被引论文4篇,AACR最佳论文1篇,累计IF415,h-index:33

参考文献:

 
[1]https://gco.iarc.fr/today/online-analysis-pie?v=2020&mode=cancer&mode_population=continents&population=900&populations=160&key=total&sex=0&cancer=39&type=0&statistic=5&prevalence=0&population_group=0&ages_group%5B%5D=0&ages_group%5B%5D=17&nb_items=7&group_cancer=1&include_nmsc=1&include_nmsc_other=1&half_pie=0&donut=0

 
[2]KRYSTAL-1:Adagrasib (MRTX849) as monotherapy or combined with cetuximab (Cetux) in patients (Pts) with colorectal cancer (CRC) harboring a KRASG12C mutation. 2021 ESMO. Abstract LBA 6.
 
[3]Diaz LA Jr, Shiu KK, Kim TW, et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for microsatellite instability-high or mismatch repair-deficient metastatic colorectal cancer (KEYNOTE-177):final analysis of a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet Oncol. 2022 Apr 12:S1470-2045(22)00197-8.

 
[4]CSCO结直肠癌诊疗指南2021

 
[5]Preliminary results of a phase 1b study of fruquintinib plus sintilimab in advanced colorectal cancer. 2021 ASCO. Abstract Poster 2514.

 
[6]A phase ib trial of assessing the safety and preliminary efficacy of a combination therapy of geptanolimab (GB226) plus fruquintinib in patients with metastatic colorectal cancer (mCRC). 2021 ASCO. Abstract e15551.

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