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叶定伟教授:免疫治疗强势出圈,破解尿路上皮癌之困

编者按

在肌层浸润性尿路上皮癌(MIUC)辅助治疗研究几经受挫之时,纳武利尤单抗携CheckMate-274研究而来,点亮MIUC辅助治疗的曙光。

恰逢2022年CSCO指南大会落幕,医脉通有幸邀请到复旦大学附属肿瘤医院副院长叶定伟教授,深入解析免疫治疗用于MIUC辅助治疗的优势,展望尿路上皮癌免疫治疗未来发展趋势。

专家简介

叶定伟教授

春之破晓

DFS翻倍“纳”手好戏惊艳问世

对于接受根治性切除术后的患者,叶定伟教授认为有两大需求:

  • 治愈率和无病生存率进一步提升,减少患者复发转移风险

  • 进一步改善患者术后生活质量,减少手术对患者带来的影响

术后辅助治疗可延长患者的无病生存期(DFS)、无转移生存期(MFS)和总生存期(OS),而既往化疗方案的临床获益仍缺乏高级别证据,存在较大局限性。“所以我们从未停止探索,始终在为寻求更有效的辅助治疗方法而努力。”叶定伟教授表示,“免疫检查点抑制剂曾给了我们很多期待,但一直等到纳武利尤单抗的CheckMate -274研究公布阳性结果,方才坚定了我们的信心。”

作为首个MIUC术后辅助免疫治疗取得阳性结果的III期研究叶定伟教授称CheckMate-274研究结果意义重大。免疫治疗在高危MIUC术后辅助治疗中成功出圈,为临床诊疗提供了新思路。

  • 在随机患者(ITT)人群中,纳武利尤单抗组的中位DFS是对照组的两倍(22.0个月 vs. 10.9个月),降低30%的复发或死亡风险

  • 在PD-L1表达≥1%患者中,与对照组相比,纳武利尤单抗将疾病复发或死亡风险降低47%

在ITT人群中,相较对照组,纳武利尤单抗组延长中位尿路外无复发生存期(NUTRFS)近1倍,延长远处无转移生存期(DMFS)近一年,PD-L1表达≥1%患者获益同样更显著1

表1 CheckMate -274研究数据速览

目前,免疫治疗用于MIUC辅助治疗已被各大国内外权威指南推荐,基于CheckMate -274研究,纳武利尤单抗在2021年获得CSCO尿路上皮癌诊疗指南的II级1A类推荐,用于肌层浸润性膀胱尿路上皮癌和上尿路尿路上皮癌的术后辅助免疫治疗。叶定伟教授表示,纳武利尤单抗纳入CSCO指南推荐,对MIUC的辅助治疗具有重大价值。

表2 2021CSCO尿路上皮癌诊疗指南MIUC术后辅助治疗推荐

2021年8月,纳武利尤单抗获美国FDA批准用于根治性切除术后高复发风险的尿路上皮癌(UC)患者的辅助治疗,且无论患者此前是否接受新辅助化疗、淋巴结受累或PD-L1表达状态。纳武利尤单抗的获批,在丰富患者与医生的治疗选择时,亦使之有望成为未来辅助治疗的新标准。


方兴未艾

尿路上皮癌多条治疗赛道“纳”入布局

“免疫治疗是尿路上皮癌未来研究的重要赛道和方向”,叶定伟教授表示。免疫治疗的良好前景与尿路上皮癌具有较强的免疫原性、较高的PD-L1表达水平等因素有关2。而随着免疫联合化疗、靶向药物等探索的深入,免疫治疗的应用将逐步从晚期后线向更早阶段覆盖,有望改写UC现有治疗布局。

目前,以纳武利尤单抗为代表的免疫治疗临床研究,已实现从局部进展或转移性膀胱尿路上皮癌二线、一线、围手术期治疗以及非肌层浸润性尿路上皮癌灌注治疗研究的全面布局。其中,探索纳武利尤单抗联合伊匹木单抗/联合化疗用于UC新辅助治疗的研究NABUCCO研究3和BLASST-1研究4已取得较好结果,提示我们新辅助免疫治疗将为未来保膀胱治疗带来可能。

表3 纳武利尤单抗在UC领域布局

后来居上

免疫治疗成为UC保膀胱治疗第四种手段

根治性膀胱切除术(RC)是MIUC和卡介苗治疗失败的高危非肌层浸润性膀胱癌的标准治疗方法,然而有许多患者因为自身基础疾病,或术后生活质量下降,不适合或拒绝RC。因而保膀胱治疗一定程度上平衡了肿瘤控制和生活质量,成为了RC的替代和补充。

谈及保膀胱治疗,叶定伟教授表示,既往采用的是‘三明治’方法,即手术+全身化疗+放疗。在免疫治疗时代,以纳武利尤单抗为代表的PD-1抑制剂用于MIUC新辅助免疫治疗之后,病理完全缓解率(pCR)显著提升,使得保膀胱理念进一步得到推广。免疫治疗研究所取得的突破性进展,亦使之成为继手术、放疗、化疗后的第四种保膀胱治疗手段。

然而,因为在实际临床应用中缺乏治疗标准和规范,保膀胱综合治疗一直面临诸多挑战。2022年,《中国膀胱癌保膀胱治疗多学科诊治协作共识》5(以下简称“共识”)应运而生,对保膀胱治疗提出了规范性指导建议。共识指出,膀胱癌保膀胱治疗需要泌尿外科、肿瘤内科、放射治疗科、病理科、放射诊断科等多科室协作诊治。

“实体瘤的治疗发展到现在,我们已经确认了一个科室单打独斗远不及多学科综合诊疗的优势,无法使治疗价值达到最大化。”叶定伟教授谈到,“无论是对于早期、中期还是晚期的患者,MDT可显著提高治愈率和生存率。尤其在免疫治疗时代,我们更需大力推广MDT理念,使患者的DFS和OS得到大幅度提升。”

参考文献:

1.Galsky MD, Witjes JA, Gschwend JE, et al. Disease-free survvial with longer follow-up from the phase 3 CheckMate 274 trial of adjuvant nivolumab in patients who underwent surgery for high-risk muscle-invasive urothelial carcinoma, Poster presentation at the Society of Urologic Oncology (SUO) annual meeting. December 1-3, 2021.

2.Lawrence MS et al, Nature 2013 Jul 11;499(7457):214-218.

3.Annals of Oncology (2021) 32 (suppl_5): S1283-S1346. 10.1016/annonc/annonc741.

4.Shilpa Gupta, et al. Biomarker analysis and updated clinical follow-up from BLASST-1 (Bladder Cancer Signal Seeking Trial) of nivolumab, gemcitabine, and cisplatin in patients with muscle-invasive bladder cancer (MIBC) undergoing cystectomy.Journal of Clinical Oncology 2022 40:6_suppl, 528-528.

5.中国肿瘤医院泌尿肿瘤协作组. 中国膀胱癌保膀胱治疗多学科诊治协作共识[J]. 中华肿瘤杂志, 2022, 44(3):209-218.

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