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大幅提升免疫治疗效果!两款抗癌新药面世,全新抗癌时代即将来临

免疫治疗是当今癌症研究的一个重点领域,除了大家已经很熟悉的PD-(L)1抑制剂外,不断地有新的免疫治疗药物问世。

近日,耶鲁癌症中心的Roy S. Herbst等人就研究发现,两种新的免疫治疗药物OleclumabMonalizumab,分别与PD-L1抑制剂Durvalumab联合使用都可大幅提升疗效[1]

在III期非小细胞肺癌患者中,相比于单独使用DurvalumabOleclumabMonalizumab的加入分别让患者病情进展或死亡的风险降低了56%和58%

Herbst博士

这两种新型免疫治疗药物中,Oleclumab靶向的是CD73分子[2]。CD73存在于癌细胞和免疫细胞表面,是一个AMP酶,可以将AMP水解成腺苷。在正常情况下,细胞外的ATP是一个促炎信号,但癌细胞会利用CD73、CD39等分子将其水解成抑制炎症的腺苷,以此逃避免疫攻击[3]。不久前我们就介绍过一个靶向这一通路的CD39抑制剂(全新免疫检查点抑制剂TTX-030登场,实现胃癌61%客观缓解率)

CD73和CD39等分子一起,将促炎的细胞外ATP水解成抑制炎症的腺苷

Monalizumab则是靶向NKG2A分子,阻止其与HLA-E结合[4]。很多肿瘤中都存在HLA-E分子的过表达,当其与免疫细胞上的NKG2A结合后就会触发免疫抑制信号,减少细胞因子的分泌,降低T细胞和NK细胞对癌细胞的杀伤能力[5]

HLA-E与NKG2A结合,抑制T细胞和NK细胞功能

这两种新型的免疫治疗药物能否与PD-(L)1抑制剂联用,增强治疗效果呢?研究人员招募了189名III期非小细胞肺癌患者,在完成放疗后按1:1:1分配接受Durvalumab单药治疗、Durvalumab+Oleclumab联合治疗或Durvalumab+Monalizumab联合治疗。

这些患者中位年龄65岁,68.3%是男性,93.1%吸烟或曾经吸烟,42.9%的组织学类型为鳞癌,34.9%接受过顺铂化疗。三组患者中,分别有68.7%、50%和51.6%的患者评估过肿瘤的PD-L1表达。

研究发现,无论是靶向CD73的Oleclumab,还是靶向NKG2A的Monalizumab,都显著改善了治疗的效果。单独使用Durvalumab的客观缓解率只有17.9%,而加入OleclumabMonalizumab后,客观缓解率分别提升到30.0%和35.5%。

Oleclumab和Monalizumab的加入均显著提高了客观缓解率

中位随访11.5个月后,Durvalumab单药治疗组、Durvalumab+Oleclumab组和Durvalumab+Monalizumab组患者的1年无进展生存率分别为33.9%、62.6%和72.7%,中位无进展生存期分别为6.3个月、未达到和15.1个月。

相比于单独使用Durvalumab,OleclumabMonalizumab的加入分别让患者疾病进展或死亡的风险降低了56%和58%。

两联合治疗组的无进展生存期均优于Durvalumab单药治疗

安全性上,OleclumabMonalizumab的加入并没有带来额外的不良反应,三组患者中3级及以上较为严重的不良反应发生率分别为39.4%、40.7%和27.9%。常见的严重不良反应包括咳嗽、呼吸困难、肺炎、虚弱和瘙痒。

在试验中,三组患者分别有16.7%、15.3%和14.8%因不良反应停止治疗,10.6%、6.8%和4.9%在最后一剂药物后90天内死亡,可能与不良反应相关。

论文作者Herbst博士表示:“这些新数据有可能改变晚期非小细胞肺癌患者的护理标准,为我们提供新的治疗选择,从而对患者的生活产生重大影响。我期待看到第三阶段试验的启动,以帮助收集对这些联合治疗的更多见解,并更好地确定哪些患者将从每种联合治疗中受益,以帮助个性化有效的治疗。”


参考文献:

[1]. Herbst R S,Majem M, Barlesi F, et al. COAST: An Open-Label, Phase II, Multidrug PlatformStudy of Durvalumab Alone or in Combination With Oleclumab or Monalizumab inPatients With Unresectable, Stage III Non–Small-Cell Lung Cancer[J]. Journal ofClinical Oncology, 2022: JCO. 22.00227.

[2]. Geoghegan J C,Diedrich G, Lu X, et al. Inhibition of CD73 AMP hydrolysis by a therapeuticantibody with a dual, non-competitive mechanism of action[C]//MAbs. Taylor& Francis, 2016, 8(3): 454-467.

[3]. Vultaggio-PomaV, Sarti A C, Di Virgilio F. Extracellular ATP: A feasible target for cancertherapy[J]. Cells, 2020, 9(11): 2496.

[4]. André P, DenisC, Soulas C, et al. Anti-NKG2A mAb is a checkpoint inhibitor that promotesanti-tumor immunity by unleashing both T and NK cells[J]. Cell, 2018, 175(7):1731-1743. e13.

[5]. van Hall T,André P, Horowitz A, et al. Monalizumab: inhibiting the novel immune checkpointNKG2A[J]. Journal for immunotherapy of cancer, 2019, 7(1): 1-8.

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