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董晓荣教授:赛沃替尼横跨多癌种,为不同MET通路异常类型患者带来显著临床获益

*仅供医学专业人士阅读参考

4月份MET优秀病例精粹~

作为肿瘤治疗的重要靶点,MET通路异常在肺癌、胃癌、肠癌等多癌种中均可发生。以往MET通路异常的患者治疗以化疗和免疫治疗为主,但疗效并不理想。随着高选择性MET-TKI赛沃替尼在中国上市,开启了我国MET靶向治疗的新时代。

 
对此,医学界传媒特推出“MET胜例在沃——罕见突变肿瘤MET抑制剂赛沃替尼治疗优秀病例征集活动”,旨在通过向广大肿瘤临床医生征集典型病例,以临床病例展示为载体,以大咖病例点评为桥梁,提高临床医生对MET通路异常的认识,推动罕见突变肿瘤的规范化诊疗。
2022年4月,医学界肿瘤频道筛选并发布了8个优秀病例,分别由福建省肿瘤医院王晓杰教授、中国科学院大学宁波华美医院施益挺教授、南昌大学第一附属医院张凌教授、四川省人民医院杨兰教授、中山大学附属第一医院叶文教授、北京大学肿瘤医院韩森教授、郑州大学第一附属医院王焕勤教授和中山大学附属第五医院林忠教授提供。对此,本平台特邀华中科技大学协和医院董晓荣教授针对这8个病例进行总结点评。

病例精彩内容回顾

病例1:49岁男性结直肠癌患者,既往化疗疗效不佳,基因检测明确MET扩增后,自2021年10月19日起,开始接受赛沃替尼靶向治疗。12月6日复查时疗效评价为部分缓解(PR),且肿瘤退缩率达40%以上,后多次复查,均保持大PR。患者至今无进展生存期(PFS)为6个月,仍为PR状态。

病例2:68岁的肺肉瘤样癌(PSC)患者,初诊为Ⅳ期(cT4N2M1a),基因检测为MET14号外显子跳跃突变,一线治疗使用克唑替尼,4个月后疾病进展(PD)。二线治疗时,基因检测为MET14号外显子跳跃突变伴MET扩增,且PD-L1高表达,免疫治疗约22个月后再次PD。患者采用赛沃替尼600mg qd进行三线治疗,至今已有8个月,原发病灶评价为疾病稳定(SD),转移病灶持续缩小,患者持续获益。

病例3:69岁男性,既往诊断为“左肺上叶腺癌(T1N0M0-ⅠA期)、左下肺肉瘤样癌 (T1N0M0-ⅠA期)”。术后8个月病灶转移,基因检测示MET14号外显子跳跃突变,经赛沃替尼治疗获得了11个月的PFS。再次基因检测显示,新出现BRAF基因扩增,MET14号外显子跳跃突变丰度升高到49.8%,MET扩增2.4倍,为MET-TKI耐药机制带来了启示。

病例4:57岁男性非小细胞肺癌(NSCLC)患者,首次确诊时即伴EGFR L858R突变合并MET扩增。患者一线接受EGFR-TKI靶向治疗,但疗效不佳,疾病出现进展;二线选用化疗药物联合抗血管生成药物,疾病迅速恶化,尽管期间在全麻下行后路腰3椎体病灶清除,但腰痛仍持续加重。患者三线换用奥希替尼联合赛沃替尼靶向治疗,肺内病变及纵膈淋巴结均较前明显缩小,实现PR,目前仍处于持续获益中。

病例5:47岁MET基因扩增伴MET-ST7融合的IV期胃低分化腺癌伴骨髓浸润、广泛骨转移及淋巴结转移患者。患者入院时伴高出血倾向,一线应用免疫检查点抑制剂+氟尿嘧啶衍生物化疗不耐受,且伴有严重的疼痛、血小板减少和出血性贫血,二线应用赛沃替尼治疗后,病情得到快速控制,并于2个月内实现肿瘤的PR,15周后随访患者仍然生存且无病情进展和不良反应发生。

病例6:68岁的肺鳞癌男性患者,虽然接受围手术期新辅助/辅助化疗,但术后7个月肿瘤复发。患者一线治疗使用化疗,但疗效不佳。在检测出MET14号外显子跳跃突变后,患者入组临床试验口服赛沃替尼600mg qd二线治疗,共获得19个月的无进展生存期(PFS)

病例7:100岁女性,确诊“左肺上叶中央型肺癌,右肺上叶周围型肺癌,纵隔及双肺门淋巴结转移,右侧肾上腺转移,多发骨转移”。基因检测结果显示MET14号外显子跳跃突变和TP53突变,给予赛沃替尼治疗,至用药3个月时达到PR,肿瘤标志物显著下降

病例8:40岁EGFR 19号外显子缺失突变的右肺腺癌并脑、骨转移(cT2N2M1 IV期)患者,先后接受靶向治疗以及抗血管生成联合靶向、化疗、免疫治疗等多线治疗,但最终均发生耐药。患者在检测出MET扩增后,采用赛沃替尼联合EGFR-TKI治疗,在短短8天内就观察到面部水肿明显改善,25天后胸部CT检查显示肺部病灶缩小,且最近一次随访时患者肺部病灶进一步缩小,仍在持续获益中。


 

董晓荣教授总结点评

MET通路异常的激活会引起肿瘤的发生发展,主要形式包括MET 14号外显子跳跃突变、MET扩增、MET蛋白过表达和MET融合等。随着MET靶向药物的研发和相关诊疗检测技术的完善,MET通路精准诊疗不断突破,迎来了诸多进展。特别是赛沃替尼的上市,给我国MET通路异常患者带来了首个且目前唯一可及的高选择性MET-TKI。
2022年4月,“MET胜例在沃——罕见突变肿瘤MET抑制剂赛沃替尼治疗优秀病例征集活动”筛选并发布了8个病例,其中既包括MET14号外显子跳跃突变、继发MET扩增的病例,也包括EGFR合并原发MET扩增的病例;
 
癌种不仅涉及肺腺癌、肺鳞癌,还囊括了结直肠癌、胃癌;既有初治患者,又有之前接受过多线治疗的经治患者,还有预后极差的PSC患者以及极具挑战的百岁老人。这些病例从多维度印证了赛沃替尼MET靶向治疗的疗效与安全性,对临床治疗极具启发意义。

赛沃替尼对MET14号外显子跳跃突变、原发/继发MET扩增患者均有效

MET通路异常既可以作为原发驱动基因,也可以作为继发/共同驱动基因。其中MET14号外显子跳跃突变作为原发驱动基因,在总体肺癌患者中的发生率约为3%-4%[1]

赛沃替尼用于MET14号外显子跳跃突变晚期NSCLC的疗效已经毋庸置疑,该适应证已经在国内获批,并获得了2021版中国临床肿瘤学会(CSCO)NSCLC诊疗指南的II级推荐[2]

 
从2021年发表于《柳叶刀·呼吸医学》的Ⅱ期临床研究结果来看,赛沃替尼治疗MET14号外显子跳跃突变NSCLC的客观缓解率(ORR)为49.2%,疾病控制率(DCR)为93.4%[3];近期欧洲肺癌大会(ELCC)公布的最终生存数据分析显示,赛沃替尼治疗患者的中位PFS为6.9个月,中位总生存期(OS)为12.5个月[4]

在上述病例2、3、6、7中,患者均存在MET14号外显子跳跃突变,并且经赛沃替尼治疗后临床获益显著,进一步验证了赛沃替尼用于MET14号外显子跳跃突变的疗效与安全性。
继发MET扩增是EGFR-TKI治疗耐药的主要机制之一。TATTON研究和ORCHARD研究已经证实了赛沃替尼联合EGFR-TKI双靶治疗EGFR-TKI治疗后MET扩增耐药的初步疗效。上述病例8为EGFR突变的晚期肺腺癌患者,历经多线治疗后发生MET扩增耐药,经赛沃替尼联合EGFR-TKI治疗,在短期内面部水肿明显改善且肺部病灶持续缩小,证实了双靶治疗对继发MET扩增耐药良好的缩瘤效果。
原发MET扩增在EGFR突变初治患者中的发生率为2%-10%[5,6]。既往研究显示,EGFR-TKI单药治疗对于此类患者的疗效不佳,而个案报道、小样本量研究和回顾性分析发现,MET-TKI联合EGFR-TKI用于初治EGFR突变合并原发MET扩增/过表达的NSCLC具有更好的生存获益趋势。

 
从病例4的治疗过程可以看出,其一线接受EGFR-TKI单药治疗、二线接受化疗药物联合抗血管生成药物,但均很快发生PD,而三线换用奥希替尼联合赛沃替尼靶向治疗后实现PR,提示了双靶治疗EGFR突变合并原发MET扩增的临床获益。目前,奥希替尼单药或联合赛沃替尼一线治疗EGFR突变阳性合并原发MET阳性晚期NSCLC的前瞻性、初步研究(FLOWERS)正在进行中,让我们拭目以待。

赛沃替尼在肺癌、结直肠癌、胃癌等多瘤种中展现治疗潜能

除了肺癌外,MET通路异常还可以发生在结直肠癌、胃癌、肾癌、乳腺癌等肿瘤中。在肺癌中,MET14号外显子跳跃突变在肺腺癌中发生率约为3%,肺鳞癌只有约1%,PSC则可高达31.8%[7-9]。而赛沃替尼对于不同组织类型的肺癌具有一致的获益。

上述病例6为老年肺鳞癌患者,一线化疗的效果不佳,在检测MET14号外显子跳跃突变后,赛沃替尼二线治疗使肿瘤持续缩小,并获得了长达19个月的PFS,且总体耐受性良好。该病例的治疗过程表明,对于MET14号外显子跳跃突变的肺鳞癌患者,赛沃替尼靶向治疗的效果好、肿瘤控制时间长且不良反应可耐受。
病例2和病例3均为PSC患者,其中病例2为MET14号外显子跳跃突变伴MET扩增,并且克唑替尼和免疫治疗先后失败,治疗极为棘手,而赛沃替尼三线治疗带来了持续获益;病例3中,MET14号外显子跳跃突变的PSC经赛沃替尼治疗获得了11个月的PFS。参考以往晚期PSC在接受一线化疗后约2个月的中位PFS[10,11],赛沃替尼为PSC患者的治疗带来了突破。
此外,一项赛沃替尼剂量探索I期试验[12]提示,对于伴MET扩增的胃肠肿瘤患者,赛沃替尼可带来一定的疗效,或可作为潜在治疗策略。在大型伞式研究VIKTORY[13]中,赛沃替尼单药治疗MET扩增胃癌患者的ORR为50%,PFS为4-6月,体现了其在MET异常晚期胃癌患者中的应用价值。

 
而这也在上述病例1和病例5的治疗过程中得到验证。病例1为MET扩增的结直肠癌患者,接受赛沃替尼二线治疗1个多月后随访时即实现肿瘤PR,后续肿瘤缓解程度进一步加深。病例2为MET扩增伴MET-ST7融合的IV期胃低分化腺癌伴骨髓浸润、广泛骨转移及淋巴结转移患者,赛沃替尼二线治疗实现病危状态下快速好转。

赛沃替尼为百岁老人带来高效安全的治疗选择

赛沃替尼II期临床试验已经证实了其用于高龄人群的临床获益,研究中约1/4的患者年龄≥75岁,但最终仍展现出显著的疗效和安全性优势。在临床实践,也有很多高龄患者从赛沃替尼MET靶向治疗中显著获益,但病例7这例百岁的“超高龄”患者的治疗过程仍令人惊艳。

该患者入院时年近百岁,且双肺均有癌灶、淋巴结转移显著,还存在肾上腺转移及多发骨转移,病情已处于晚期。患者最初尝试使用赛沃替尼200mg治疗,肺部肿瘤及肾上腺转移灶均较前明显缩小,肿瘤标志物也有所下降,且用药3个月期间患者报告的不良反应少、精神状态好,因此目前已经开始尝试使用赛沃替尼常规剂量。
该“百岁老人”病例进一步彰显了赛沃替尼的非凡实力,为赛沃替尼后续用于高龄患者提供了宝贵的临床经验和参考。


专家简介

董晓荣 教授

三级教授,主任医师,博士生导师

华中科技大学协和医院肿瘤科/教研室副主任

华中科技大学协和医院肿瘤中心胸部肿瘤科主任

中国临床肿瘤学会理事

中国医药教育协会肺部肿瘤专委会副主任委员

中国抗癌协会肺癌专家委员会常委

中国临床肿瘤学会免疫专家委员会常委

中国临床肿瘤学会血管靶向治疗专家委员会常委

中国临床肿瘤学会患者教育专家委员会常委

中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会委员

湖北省抗癌协会肿瘤免疫治疗专委员会主任委员

湖北省抗癌协会肿瘤内科治疗专委员会副主任委员

参考文献:

[1].Guo R, Luo J, Chang J, et al. MET-dependent solid tumours – molecular diagnosis and targeted therapy[J]. Nat Rev Clin Oncol. 2020;17(9):569-587.

 
[2].2021版中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌诊疗指南.

 
[3].Lu S, Fang J, Li X, et al. Once-daily savolitinib in Chinese patients with pulmonary sarcomatoid carcinomas and other non-small-cell lung cancers harbouring MET exon 14 skipping alterations: a multicentre, single-arm, open-label, phase 2 study[J]. The Lancet Respiratory Medicine, 2021, 9(10): 1154-1164.

 
[4].Lu S, Fang J, Li X, et al. 2MO Final OS results and subgroup analysis of savolitinib in patients with MET exon 14 skipping mutations (METex14+) NSCLC[J]. Annals of Oncology, 2022, 33(S2): S27.

 
[5].Lai GGY, et al. Clonal MET Amplification as a Determinant of Tyrosine Kinase Inhibitor Resistance in Epidermal Growth Factor Receptor-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2019;37(11) 876-884.

 
[6].Li XM, Li WF, Lin JT, et al. Predictive and Prognostic Potential of TP53 in Patients With Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer Treated With EGFR-TKI: Analysis of a Phase III Randomized Clinical Trial (CTONG 0901). Clin Lung Cancer. 2021;22(2):100-109.e3.

 
[7].Lee CC, Yamada KM. Identification of a novel type of alternative splicing of a tyrosine kinase receptor. Juxtamembrane deletion of the c-met protein kinase C serine phosphorylation regulatory site. J Biol Chem 1994; 269: 19457–19461.

 
[8].Lam VK, Tran HT, Banks KC, et al. Targeted tissue and cell-free tumor DNA sequencing of advanced lung squamous-cell carcinoma reveals clinically significant prevalence of actionable alterations. Clin Lung Cancer 2019; 20: 30–36.e33.

 
[9].Tong J H, Yeung S F, Chan A W H, et al. MET amplification and exon 14 splice site mutation define unique molecular subgroups of non–small cell lung carcinoma with poor prognosis[J]. Clinical Cancer Research, 2016, 22(12): 3048-3056.

 
[10].Vieira T, Girard N, Ung M, et al. Efficacy of first-line chemotherapy in patients with advanced lung sarcomatoid carcinoma[J]. J Thorac Oncol. 2013 Dec;8(12):1574-7.

 
[11].Ung M, Rouquette I, Filleron T, et al. Characteristics and Clinical Outcomes of Sarcomatoid Carcinoma of the Lung[J]. Clin Lung Cancer. 2016 Sep;17(5):391-397.

 
[12].Kim ST, Lee S, Park M, et al. Combination of Docetaxel Plus Savolitinib in Refractory Cancer Patients: A Report on Phase I Trial. Transl Oncol. 2019;12(4):597-601.

 
[13].Lee J, Kim ST, Kim K, et al. Tumor Genomic Profiling Guides Patients with Metastatic Gastric Cancer to Targeted Treatment: The VIKTORY Umbrella Trial. Cancer Discov. 2019;9(10):1388-1405.

*此文仅用于向医学人士提供科学信息,不代表本平台观点

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