爱硒健康网丨广东爱硒健康管理有限公司官网

诺华NET之声|神经内分泌肿瘤文献速递与专家点评(29)

本文内容仅供医疗卫生等专业人士参考

编者按

第29期“诺华NET之声”又与大家见面了,本期我们邀请了中山大学附属第一医院王于教授、复旦大学附属肿瘤医院陈洁教授点评了发表在Cancer Medicine杂志上的奥曲肽LAR联合经动脉栓塞治疗低中级别神经内分泌肿瘤肝转移的研究;

我们还邀请了南京大学医学院附属鼓楼医院徐桂芳教授点评了首版神经内分泌肿瘤内镜检查的ENETS标准化(概要)报告;同时我们还介绍了一项关于肠嗜铬样细胞增生相关的胃神经内分泌肿瘤可能发生于使用质子泵抑制剂的情况下的研究;一项DNA甲基化揭示胰腺神经内分泌癌和胰腺神经内分泌瘤的不同细胞起源的研究;

一项采用多机构登记的关于小的无功能性胰腺神经内分泌肿瘤手术患者预后的国际研究;一项来自中国医学科学院北京协和医院卢琳教授团队使用生长抑素类似物成功治疗胰腺神经内分泌肿瘤肝转移所致异位ACTH综合征的病例分享及相关文献回顾;欢迎各位读者交流讨论!

目录

01

Prolonged progression-free survival achieved by octreotide LAR plus transarterial embolization in low-to-intermediate grade neuroendocrine tumor liver metastases with high hepatic tumor burden

奥曲肽LAR联合经动脉栓塞可延长高肝脏肿瘤负荷的低中级别神经内分泌肿瘤肝转移的无进展生存期

Cancer Med. 2022 Mar 14.[IF=4.452]

该研究纳入2016年1月12日至2020年9月24日在中山大学附属第一医院接受经动脉栓塞术(TAE)联合奥曲肽LAR治疗的116例G1/G2神经内分泌肿瘤肝转移(NETLM)患者,回顾性分析联合治疗在这些患者中的疗效和预后。根据实体瘤疗效评价标准评估无进展生存期(PFS)。

在整个队列和肝外疾病(EHD,定义为肝外转移或/和原发肿瘤未切除)患者中分别评估了肝内和肝外PFS。采用逻辑回归模型和Cox比例风险模型分析影响治疗应答和总体PFS的因素。按照不良事件通用术语标准5.0记录和评价不良事件。

整个队列的中位PFS为13.6个月。对于EHD患者,中位肝内PFS和肝外PFS分别为13.6和26.1个月。肝肿瘤负荷(HTB)<10%、10%-25%、25%-50%和> 50%患者的中位PFS分别为25.2、13.6、11.2和12.3个月。Ki67 > 10%、HTB > 50%和骨转移与总体PFS独立相关。客观有效率为78.4%。

在25%-50%和 > 50%的HTB患者中,应答者(完全缓解或部分缓解)的PFS显著长于无应答者(疾病稳定或疾病进展)。Ki67 > 10%、骨转移和肿瘤边缘清晰与TAE疗效独立相关。TAE后最常见的不良事件为栓塞后综合征,围手术期未发生治疗相关死亡。

经动脉栓塞联合奥曲肽LAR能显著延长神经内分泌肿瘤肝转移的PFS,尤其是高HTB达50%以上。HTB > 25%(ki67 ≤ 10%,无骨转移,肿瘤边缘清晰)的患者可以从联合治疗中获得良好预后。

图1. 在肝肿瘤负荷 <10%(A)、10%-25%(B)、25%-50%(C)和> 50%(D)的患者中比较经动脉栓塞的不同应答者之间的总体无进展生存期。CR,完全缓解;PD,疾病进展;PR,部分缓解;SD,疾病稳定

专家点评

王于教授

中山大学附属第一医院

陈洁教授

复旦大学附属肿瘤医院

神经内分泌肿瘤是低度恶性、生物学较惰性的一类罕见肿瘤,但大部分患者首诊时就是晚期多发转移,最常见转移部位是肝脏。肝转移瘤是神经内分泌肿瘤患者独立不良预后因素。肝转移瘤的进展将导致生命危险。所以针对肝转移瘤的治疗是神经内分泌肿瘤诊治的重要环节。

低级别分化良好神经内分泌肿瘤大部分高表达生长抑素受体,故长效生长抑素类似物(SSA)是治疗首选,可有效延长无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。但是肝肿瘤负荷大的患者药物作用时间明显缩短,故减轻肝转移瘤负荷的手段非常重要。肝动脉栓塞术(TAE)可以快速安全有效地减轻肝肿瘤负荷。

我院团队近十年来将TAE联合SSA治疗方式,应用于低级别分化良好神经内分泌肿瘤肝转移的治疗。前期我们便发现这一联合方式大大提高了客观缓解率(ORR)。经过大样本量五年的疗效评价和随访,无进展生存期也大大延长。最终研究结果发表于Cancer Medicine,2022。

该文章所纳入的116例低中级别分化良好神经内分泌肿瘤肝转移患者,主要来源于胰腺和直肠。增殖指数Ki-67为G2的患者占86.2%。肝肿瘤负荷>10%的占73.3%。总体客观缓解率为78.4%,总体PFS时间为13.6个月,总体肝转移瘤的PFS时间约为14.9个月。肝外病灶的中位PFS为26.1个月。

本研究中将肝内肿瘤负荷按<10%、20%-25%、25%-50%及>50%进行分层分析。结果提示肝肿瘤负荷>50%的患者PFS延长程度更多。对于肝转移瘤负荷<10%的患者,联合方案对比单纯应用SSA并无显著提升PFS时间。研究结果表明Ki-67指数≤10%、无骨转移、增强CT上肝转移瘤边界清楚并肝肿瘤负荷>25%的患者对于该联合治疗方式获益更多。

这是第一篇系统研究TAE联合SSA治疗神经内分泌肿瘤肝转移瘤的文章。文章数据证实了该联合治疗方式可有效改善预后,对于临床有重要指导意义。对比国外关于肝动脉途径介入治疗的文献,2021年法国单中心15年回顾性分析肝动脉化疗栓塞术对于神经内分泌肿瘤肝转移患者的客观有效率仅为50%,PFS时间相近。且法国该项研究中患者大部分肝肿瘤负荷为50%以下,以G1级别患者为主,严重程度远低于我院研究所纳入的患者人群。神经内分泌肿瘤肝转移瘤的肝动脉途径介入治疗切实有效,规范化应用于低级别分化良好患者可明显获益。

02

ENETS standardized (synoptic) reporting for endoscopy in neuroendocrine tumors

神经内分泌肿瘤内镜检查的ENETS标准化(概要)报告

J Neuroendocrinol. 2022 Mar;34(3):e13105.[IF=3.627 ]

尽管各种内镜学会做出了努力,但内镜领域的报告仍存在极大的异质性。通过应用多个临床实践指南强调了内镜检查临床实践的协调,并强调了与内镜手术和报告相关的标准。

拟定的“标准化报告”的目的是(1)促进初次内镜检查时对胃肠道神经内分泌肿瘤(NEN)的识别,(2) 使多学科团队能够作出治疗的跨学科决策,(3) 为标准化的内镜随访提供基础,以便可靠地检测复发或进展,(4) 使不同单位之间关于NEN的内镜报告具有可比性,(5) 允许NEN中心之间在内镜数据的一致性方面进行研究合作。最终目标是通过确保内镜检查和可能的干预的最高诊断准确性和有效性来改善疾病管理、患者结局并减少患者的诊断负担。

2018年,ENETS科学咨询委员会的成员被邀请发起一个工作组,提供消化NEN内镜检查的标准化报告,以便进行初步评估和随访。该组包括一个由胃肠病学家-NEN专家(n = 5)以及至少一名病理学家、放射科医师、肿瘤学家和核医学专家组成的混合小组。专家组的注意力集中在相关的常见原发GIT(胃、十二指肠和直肠)上。没有包括食管NEN,因为它们普遍是高级别,且通常是局部晚期。小肠NEN也被排除在外,因为它们在内窥镜检查中很少被发现,通常由外科治疗。

这些模板在2018年6月召开的年度咨询委员会(AB)会议上首次提出。小组通过反复讨论,达成共识,建立了一个针对胃、十二指肠和直肠NEN的最小的标准化内镜报告系统。

专家点评

徐桂芳教授

南京大学医学院附属鼓楼医院

神经内分泌肿瘤(NEN)是一类起源于神经内分泌细胞的异质性肿瘤,可发生于全身多种器官,症状复杂而多样,既往多认为是一种罕见的疾病。但近年来由于内镜检查的普及,NEN的发病率逐渐升高。NEN主要起源于胃肠道,然而到目前为止,胃肠道神经内分泌肿瘤(GIT NEN)内镜检查方面并没有标准化报告。本研究中ENETS被邀请提供GIT NEN内镜检查的标准化报告以进行初步评估和随访,注意力集中在常见的胃、十二指肠和直肠NEN。

胃、十二指肠和直肠NEN在肿瘤特点及生物学行为方面存在明显差异,因此在标准化报告中有不一样报告形式,该研究推荐标准化报告内容如下


  • 胃NEN标准化报告:a.解剖定位(胃底、胃体、胃窦、幽门前区、幽门);b.位置在大弯或小弯;前壁或后壁;c.病变外观(圆形、结节状、息肉状、无蒂、有蒂、肿块、溃疡、出血),如果使用色素内镜需要说明;d.大小以毫米为单位;e.记录病变的数量,如果大于10,给出一个估计范围;f.病变的形状使用Paris分型;胃黏膜周围特征:黏膜外观、血管透见性及黏膜分布。

  • 十二指肠NET标准化报告:a.解剖定位(近端球部,远端球部,壶腹周围区,横部,升部等);b.位于前壁或后壁;c.病变外观(圆形、结节状、息肉状、溃疡、出血);d.大小(mm)。e.病变形状采用Paris分型。

  • 结肠NEN标准化报告:a.解剖定位(乙状结肠、左半结肠、脾曲、横结肠、肝曲、右半结肠、盲肠);b.病变外观(圆形、结节状、息肉状、溃疡、出血);c.大小(mm);d.病变形状采用Paris分型。

  • 直肠NEN标准化报告:a.解剖定位确定距肛门边缘的距离;b.位于前壁或后壁;c.病变的外观(圆形、结节状、息肉状、溃疡状、出血状);d.大小(mm);e.病变形状采用Paris分型。此外,仔细的内镜检查后,对于≥10mm的病变建议使用肠EUS或盆腔MRI。进行黏膜活检或EUS-FNB。<10mm直肠NEN可以EMR,>10mm可以ESD或外科手术。内镜医师在任何情况下都应向病理医师要求NEN的具体组织病理学标准(包括分化程度、病理分级、Ki-67%指数、组织和血管浸润以及周围黏膜的任何异常)。

本研究是由ENETS发起的跨学科和多国讨论的结果。建议的标准化报告包括最常见和内镜检查最容易获得的部位,即胃、十二指肠和结直肠NEN。报告标准采用了由世界胃肠病学和消化内镜大会提出的最小标准术语,并根据各自地区NEN的具体内镜、临床和病理生理要求进行了调整。

这规范了NEN的内镜检查报告,有利于GIT-NEN的诊治,但真正地实施起来还要依靠我们各位内镜医生的努力。我们在临床工作中也需要将胃、十二指肠、结直肠NEN内镜报告标准化,便于该类疾病管理,提高内镜检查准确性和有效性。

03

Enterochromaffin-like Cell Hyperplasia-Associated Gastric Neuroendocrine Tumors May Arise in the Setting of Proton Pump Inhibitor Use

肠嗜铬样细胞增生相关的胃神经内分泌肿瘤可能发生于使用质子泵抑制剂的情况下

Arch Pathol Lab Med. 2022 Mar 1;146(3):366-371.[IF=5.534]

高胃泌素血症状态(如胃黏膜萎缩引起的胃酸缺乏或人体中产生胃泌素的肿瘤)与肠嗜铬样(ECL)细胞增生和胃神经内分泌肿瘤(GNETs)的发生有关。质子泵抑制剂(PPI)等能升高血清胃泌素水平的药物是否能产生相同的组织效应尚不清楚,除了动物模型和病例报告外,没有PPI的使用与GNETs之间存在关联的具体证据。

这是一项为期15年(2005 – 2019年)对胃体/胃底GNETs进行的回顾性临床病理学研究。探讨可能来源于ECL细胞的GNETs的临床病理相关性,这些GNETs无法可靠地归入目前世界卫生组织公认的3个类别中的任何一个。

在共计87例病例中,57例(65.5%)与萎缩性胃炎相关,2例(2.3%)与Zollinger-Ellison综合征相关,28例(32.2%)未分类。在后者中,11例符合真正的散发/3型GNETs,而17例有壁细胞和ECL细胞增生的背景粘膜改变,但没有潜在的可检测的胃泌素瘤,该组中88.2%(15/17)患者有长期使用PPI的记录。该亚型的GNETs更常为多灶性的,且比“真正的”散发性GNETs分级更高(P = 0.03)。

研究认为这部分GNETs出现在提示高胃泌素血症的胃黏膜改变背景中,但没有潜在的胃泌素瘤,可能与长期使用PPI有关。

表1. 不能分为1型或2型胃神经内分泌肿瘤(GNETs)的临床病理特点

04

DNA methylation reveals distinct cells of origin for pancreatic neuroendocrine carcinomas and pancreatic neuroendocrine tumors

DNA甲基化揭示胰腺神经内分泌癌和胰腺神经内分泌瘤的不同细胞起源

Genome Med. 2022 Mar 1;14(1):24. [IF=11.117]

胰腺神经内分泌肿瘤(PanNENs)分为两个亚类:高分化、低级别到高级别胰腺神经内分泌瘤(PanNETs)和低分化、高级别胰腺神经内分泌癌(PanNECs)。虽然最近的研究表明PanNETs的内分泌下降,但PanNECs的起源仍不清楚。

因此,德国癌症联盟对57个PanNENs样本进行了DNA甲基化分析,发现不同的甲基化谱将PanNENs分为两大类,明确区分高级别PanNECs和其他PanNETs,包括高级别NETG3。DNA改变和细胞类型标记物PDX1,ARX和SOX9的免疫组织化学被用来进一步描述PanNECs的特征和它们在胰腺中的起源细胞。

源自α、β、腺泡和导管成体细胞的系统发育-表观遗传和细胞类型特征表明PanNECs起源于外分泌细胞,因此将它们与其他内分泌来源的PanNENs区分开来。

该研究提供了一种可靠的临床适用的方法来明确区分PanNECs和G3 PanNETs,改善了患者分层。

图2. PanNENs细分为两个主要的甲基化组。左:为了对PanNEN肿瘤进行分类,使用10,000(10K)最易变的探针进行了无监督分类发现,并在甲基化水平上定义了三个不同的组:A组、B组和C组。A组由39个分化良好的PanNETs组成,包括10个NETG3,而B组有13个PanNECs和一个NETG2样本。C组包括两个NETG3、一个NETG2和一个NEC。右:B组和C组的平均CpG岛甲基化显著高于A组。

图3. 使用正常细胞类型甲基化谱和SOX9在PanNENs亚组进行的细胞起源分析显示B组肿瘤的外分泌谱系。左:与A组和C组相比,B组NEC的腺泡细胞标记比例显著增加。B组的腺泡细胞组成与在PDAC肿瘤中发现的相似。但是,PDAC肿瘤的导管标记成分明显较高,将这种胰腺外分泌肿瘤与PanNENs和B组肿瘤区分开来。右:A组的α-/β-样肿瘤含有明显更多的ARX + PDX1-SOX9,而B组腺泡样肿瘤富含ARX-PDX1-SOX9 + 特征。

05

Fate of Surgical Patients with Small Nonfunctioning Pancreatic Neuroendocrine Tumors: An International Study Using Multi-Institutional Registries

小的无功能性胰腺神经内分泌肿瘤手术患者的预后:一项采用多机构登记的国际研究

Cancers (Basel).2022 Feb 18;14(4):1038. [IF=6.639]

对于 ≤ 2 cm的胰腺非转移性无功能神经内分泌肿瘤(NF-pNETs)应予以切除还是予以观察,尚未达成共识。在这项回顾性国际多中心研究中,入选了2000年至2017年来自韩国10家胆胰肿瘤登记系统(KOTUS-BP)的329名患者和来自中国8家机构的154名患者,对纳入患者的临床病理学变量进行了分析。

这483名患者均因NF-pNETs ≤ 2 cm接受了切除术。多变量分析显示,肿瘤大小 > 1.5 cm、Ki-67指数 ≥ 3%和淋巴结转移是独立的不良预后因素。肿瘤 ≤ 1.5 cm的NF-pNETs患者如果术前Ki-67指数低于3%,以及如果术前影像学检查未怀疑有淋巴结转移,可以进行观察。这些研究结果支持临床用于小NF-pNETs的决策。

图4. NF-pNET ≤ 2 cm患者的无复发生存率的Kaplan-Meier曲线。(a)总体、韩国和中国患者;(b)肿瘤大小 ≤ 1.5或 > 1.5 cm;(c)Ki-67指数 < 3或 ≥ 3%;(d)淋巴结转移;(e)血管浸润;(f)神经周围浸润。

06

Somatostatin Treatment for Ectopic ACTH Syndrome due to Pancreatic Neuroendocrine Tumors: Review of the Literature

生长抑素治疗胰腺神经内分泌肿瘤所致异位ACTH综合征的文献回顾

Int J Endocrinol. 2022 Feb 28;2022:6283706.[IF=3.257]

库欣综合征(CS)是一种罕见的内分泌疾病,分为促肾上腺皮质激素(ACTH)依赖性和ACTH非依赖性。大约10 – 20%的CS病例是由异位ACTH综合征(EAS)引起的,EAS源自垂体外产生ACTH或产生促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)的神经内分泌肿瘤。高达16%的EAS病例中存在p-NET。不幸的是,p-NET往往在CS临床表现出现时广泛转移,高级别p-NET患者的总体5年生存率不超过40 – 60%。治疗伴转移的p-NET引起的EAS的首要目标是控制ACTH或CRH的过量产生和皮质醇增多症的相关临床症状。另一个目标是控制肿瘤进展。

这篇来自中国医学科学院北京协和医院卢琳教授团队的文献回顾总结了SSA治疗对p-NET所致EAS(EAS-p-NETs)的影响。

文章纳入1例在中国医学科学院北京协和医院接受SSA治疗及12例文献中描述的EAS-p-NET患者。评估这些EAS-p-NET患者的临床特征、实验室数据、影像学检查、组织病理学结果、SSA治疗的效果和预后。

其中男性4例,女性9例,平均年龄42.9岁,平均随访时间38.8 ± 28.2个月。作为综合治疗措施之一,SSA控制了9/13 例(69.2%)的ACTH和皮质醇水平。部分缓解3例(23.1%),疾病稳定2例(15.4%),疾病进展6例(46.2%)。中位肿瘤进展时间为24个月,中位总生存期为61个月。SSA治疗的副作用包括暂时性轻度腹痛、腹泻、胆结石和胆囊炎。

作为补充治疗,SSA治疗使EAS-p-NET伴转移患者的临床和生化指标改善,且安全性良好。然而,只有少数患者的肿瘤进展受到SSA治疗的抑制。SSA联合其他治疗有可能改善EAS-p-NET患者的预后。

图5. SSA治疗和手术后随访期间的ACTH、早晨皮质醇和UFC趋势。短期(13天)奥曲肽治疗引起ACTH水平(从131到63 pg/mL)和皮质醇水平(从57.47到7.16 μg/dL)明显降低,UFC水平下降到正常范围(每天55 μg)。手术和长期奥曲肽治疗维持激素正常,ACTH波动在23.0~53.4 ng/L,UFC波动在6.96~48.84 μg/24 h。

专家简介

王于 教授

  • 医学博士,主任医师,硕士研究生导师

  • 中山大学附属第一医院NET团队成员、肿瘤介入科副主任

  • 广东省抗癌协会肿瘤微创介入专委会首届青年委员会副主委

  • 广东省抗癌协会胆道肿瘤专业委员会首届青年委员会副主委

  • 中国抗癌协会胰腺癌专委会神经内分泌肿瘤学组CSNET委员

  • 中国医师协会胰腺病学专委会胰腺神经内分泌肿瘤专委会委员

  • 中华医学会消化病学分会胃肠激素与神经内分泌肿瘤学组委员

  • 广东省肝脏病学会综合治疗专委会常委

  • 广东省临床医学学会肿瘤介入学专委会常委兼秘书

  • 广东高等学校“千百十工程”第七批培养对象

  • 主持多项国家自然科学基金及省部级基金课题

  • 在Oncogene、Neuroendocrinology、Cancer Medicine、CVIR、BMC Cancer等SCI期刊发表论著数十篇。

陈洁 教授

  • 主任医师,教授,博士研究生导师

  • 复旦大学附属肿瘤医院神经内分泌肿瘤多学科首席专家

  • 复旦大学附属肿瘤医院神经内分泌肿瘤中心主任

  • 复旦大学附属肿瘤医院头颈及神经内分泌肿瘤内科主任

  • 欧洲神经内分泌肿瘤学会(ENETS)顾问委员会委员

  • 欧洲肿瘤内科学会(ESMO)神经内分泌及内分泌肿瘤学组委员

  • 国际神经内分泌肿瘤联盟(INCA)医疗顾问委员会委员

  • 中国抗癌协会神经内分泌肿瘤专业委员会主任委员(筹)

  • 中国抗癌协会胰腺癌专业委员会神经内分泌肿瘤学组(CSNET)组长

  • 中国抗癌协会肿瘤内分泌专业委员会副主任委员

  • 中华医学会消化病学分会胃肠激素与神经内分泌肿瘤学组副组长

  • 中国医师协会胰腺病分会胰腺神经内分泌肿瘤专委会副主任委员

  • 中国医促会神经内分泌肿瘤分会常委

  • 中国临床肿瘤学会(CSCO)罕见肿瘤专家委员会委员

  • ENETS 官刊Journal of Neuroendocrinology 高级编委

  • Journal of Pancreatology 编委

  • 中国癌症杂志编委

  • 中华消化杂志通讯编委

徐桂芳 教授

  • 南京大学医学院附属鼓楼医院大内科副主任

  • 消化科副主任

  • 主任医师,教授,博士生导师

  • 江苏省医学会消化分会委员

  • 中华医学会消化病学分会激素学组委员

  • 中华消化内镜早癌协作组委员

  • 中华消化内镜继续教育协作组委员

  • 南京市医学会消化内镜分会委员

  • 江苏省消化内镜分会消化道早癌诊治学组副组长

  • 中华消化内镜杂志通讯编委

  • 入选江苏省333人才

  • 六大高峰人才

  • 科教强卫青年人才

MCC号SAN22042990有效期2023-04-26,资料过期,视同作废。

加硒教授微信:623296388,送食疗电子书,任选一本

分享到:更多 ()

评论 抢沙发

  • 昵称 (必填)
  • 邮箱 (必填)
  • 网址