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众望索托,赢在未来|肺癌罕见突变研讨会云端举行,诸多专家齐聚一堂

2022年4月28日,“众望索托,肺癌罕见突变研讨会”于云端隆重举行。本次会议邀请了肺癌领域知名专家分享KRAS突变非小细胞肺癌靶向治疗、化疗、免疫治疗等多方面进展,并介绍了博鳌恒大国际医院创新医疗服务体系。同时围绕着KRAS突变非小细胞肺癌治疗现状和博鳌创新模式展开深入的交流讨论。

会议伊始,大会主席、海军军医大学第一附属医院的韩一平教授复旦大学附属中山医院胡洁教授在致辞中表示,疫情时代下,众位专家在百忙之中仍然保持着学术的热情,尤其是肺癌领域的专家学者们,在敬业奉献、抗击疫情的同时,也在投入精力学习规范化诊疗,这种态度令人十分动容。今天我们将共同探讨和学习非小细胞肺癌KRAS突变的相关进展。

韩一平教授和胡洁教授致辞

学术分享环节

学术分享环节由上海交通大学医学院附属瑞金医院项轶教授主持,上海交通大学医学院附属新华医院韩锋锋教授、上海交通大学医学院附属仁济医陆虹旻教授院、海南博鳌恒大国际医院栾天燕教授分别进行了精彩的内容分享。

项轶教授主持

韩锋锋教授就“KRAS突变在非小细胞肺癌靶向治疗的探索与思考”进行了精彩分享。韩锋锋教授指出,KRAS突变在肺癌中并不少见,约占25%,其中KRAS G12C突变最为常见。KRAS基因在上世纪80年代已被发现,然而临床中可用药物极少。针对KRAS突变的研究一直在尝试中,包括直接靶向KRAS蛋白、干扰RAS-MEK-ERK信号通路和PI3K-AKT-mTOR通路、干扰KRAS和细胞膜结合、干扰代谢途径、化疗、免疫治疗的探索等。本次汇报内容主要包括靶向KRAS通路其他位点和KRAS蛋白的一系列研究。

韩锋锋教授表示,一些针对IIIB-IV期非小细胞肺癌的干扰KRAS与细胞膜结合的抑制剂并没有看到明显的临床疗效,客观缓解率(ORR)范围在0-10%。在干扰KRAS下游通路中,索拉非尼没有显示出总生存期(OS)获益;司美替尼没有显示无进展生存期(PFS)和OS获益;VS-6766在包括非小细胞肺癌的恶性实体肿瘤中显示出ORR获益;VS-6766联合Defactinib在非小细胞肺癌KRAS G12V突变中ORR达到100%,KRAS G12C突变患者也有一定获益。

在靶向KRAS蛋白的一系列探索中,由于KRAS蛋白体积小且光滑,很难与靶向药物结合。2013年,Ostrem等人发现靶向KRASG12C-GDP的半胱氨酸位点,解决了KRAS蛋白表面缺乏与小分子结合的“口袋”问题,为直接靶向KRAS蛋白带来了希望。

在化合物不断修饰和改造下,索托雷塞(Sotorasib)应运而生,成为首个口服、小分子、特异性、不可逆转的KRAS G12C抑制剂,其特异性与KRAS G12C蛋白结合,干扰KRAS G12C蛋白上GDP的解离,通过将KRAS G12C蛋白锁定在失活的GDP-bound状态,抑制KRAS介导的信号传导。

2021年5月,FDA已宣布加速批准索托雷塞(Sotorasib)上市,用于治疗既往至少接受过一次系统治疗的携带KRAS G12C突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。目前,索托雷塞(Sotorasib)已被纳入NCCN指南,成为KRAS G12C突变患者的推荐方案。此外,2021年2月1日,索托雷塞(Sotorasib)被中国国家药品监督管理局药品审评中心纳入“突破性治疗药物”,有望在中国获批适应症。

索托雷塞(Sotorasib)的上市主要基于CodeBreaK100研究的结果,其I期剂量爬坡研究确定了索托雷塞(Sotorasib)的Ⅱ期推荐剂量为960mg,PFS为6.3个月,ORR为35%;II期研究共纳入126例局部晚期或转移性KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者,中位随访15.3个月,患者中位PFS为6.8个月,OS为12.5个月,ORR达37.1%,超过80%的患者达到了疾病控制(DCR),中位缓解持续时间(DOR)为11.1个月。

亚组分析汇总,脑转移和非脑转移患者的ORR、PFS和OS差别不大;PD-L1高表达人群获益不如PD-L1<49%或PD-L1<1%的患者;在伴发TP53、STK11和KEAP1突变的患者中,伴发KEAP1突变者获益较少,而KEAP1野生型能取得良好获益。临床安全性较优,治疗相关的不良反应多轻微且可控。

此外,在临床应用方面,也需注意靶向药物单药治疗面临耐药的问题,KRAS抑制剂可能也不例外,探讨与其他药物联合治疗策略势在必行。目前,CodeBreaK 200研究、CodeBreaK 101研究等临床试验正在开展中,期待未来索托雷塞(Sotorasib)联合治疗等多种模式应用于一线非小细胞肺癌患者。

韩锋锋教授分享

陆虹旻教授就“KRAS突变肺癌治疗进展——(化疗,抗血管,免疫篇)”进行了精彩分享。陆虹旻教授讲道,KRAS突变是实体瘤中的常见突变,在胰腺癌中发生率约80%,在非小细胞肺癌中发生率约33%-40%,但KRAS G12C突变高发于非小细胞肺癌(12.4%)、小肠癌(4.3%)、结肠癌(3.2%)和壶腹癌(3.8%),在胰腺癌中仅占1%左右,另外KRAS常常伴随其他基因共突变。吴一龙教授团队做的中国非小细胞肺癌患者KRAS G12C突变流行病学调查显示,KRAS基因突变率为9.8%,其中29.5%为G12C位点突变。

含铂化疗是KRAS突变肺癌治疗的基石。不同化疗方案之间疗效可能存在差异,紫杉醇联合铂类优于培美曲塞联合铂类优于吉西他滨联合紫杉类,化疗方案显著延长患者PFS,但OS无明显获益。

对于抗血管生成治疗,KRAS突变可刺激NF-kB通路上调VEGF和IL-8的表达,进而促进肿瘤血管的生成,KRAS突变肺癌患者抗血管药物治疗可能使患者获益更多。然而多项研究尝试发现,KRAS野生型患者从贝伐珠单抗联合化疗中获益更多,一些荟萃分析报道,部分KRAS突变患者在化疗的基础上联合贝伐珠单抗并不会增加OS。在免疫治疗中,研究表明,KRAS突变可增加PD-L1 mRNA的稳定性,KRAS突变患者PD-L1表达水平较高,临床上也发现KRAS突变的患者似乎对免疫治疗的效果更好。

KeyNote-042、CheckMate-057、OAK等研究也表明,KRAS突变患者或可从免疫治疗、免疫联合治疗中获益。而在KeyNote-189研究中,KRAS G12C的免疫治疗结果更好。此外,KRAS共TP53突变患者也可能从免疫治疗中获益更多,而KRAS共STK11突变患者免疫治疗预后较差。

陆虹旻教授分享

栾天燕教授就“博鳌创新模式面对面”进行了精彩分享。栾天燕教授首先介绍了海南博鳌乐城医疗旅游先行区的诞生和发展的背景及相关政策支持,其有助于推动药物可及性,为患者带来更多获益。

另外,栾天燕教授还分享了两例在2021年8月17日索托雷塞(Sotorasib)落地海南博鳌乐城先行区后,应用索托雷塞(Sotorasib)治疗的病例。其中一例为2021年10月入院的首例应用索托雷塞(Sotorasib)治疗的KRAS G12C突变右肺腺癌IV期患者,该患者既往已经过四线治疗,包括化疗药物、靶向治疗药物、抗血管生成类药物、免疫治疗药物,但整体治疗效果不佳,临床症状较重,经索托雷塞(Sotorasib)治疗后,患者气短胸闷状况明显好转,大部分病灶得到明显缓解,治疗效果理想,目前患者仍在接受索托雷塞(Sotorasib)治疗。

另一例为73岁KRAS G12C突变右肺腺癌IV期患者,因患者不耐受,仅接受了一线化疗联合免疫治疗,整体治疗效果不佳,经索托雷塞(Sotorasib)治疗后,症状和病灶都得到了明显缓解。目前团队中收治了10位经治KRAS突变非小细胞肺癌患者,其中已有部分患者实现了较长时间的肿瘤控制,临床获益明确,且索托雷塞(Sotorasib)治疗安全性良好。栾天燕教授表示,希望越来越多的新药落地,为患者带来生的希望。

栾天燕教授分享

名咖众议环节

上海交通大学医学院附属第一人民医院张旻教授的主持下,海军军医大学第一附属医院石荟教授、上海市同济大学附属东方医院胥武剑教授、上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院张学民教授、复旦大学附属华山医院林浩教授、复旦大学附属中山医院李倬哲教授、复旦大学附属中山医院王晓丹教授进行了热烈讨论。

专家们表示,KRAS突变较为常见,CodeBreaK研究及索托雷塞(Sotorasib)的上市是KARS突变肺癌的治疗突破,为KRAS突变非小细胞肺癌患者带来新的治疗选择和延续生命的福音,期待更广泛地用于临床,也期待未来索托雷塞(Sotorasib)联合疗法的探索和索托雷塞(Sotorasib)在其他瘤种中的应用;博鳌医疗先行试验区的创新模式给患者带来极大便利,使索托雷塞(Sotorasib)等新药可及,实现知行合一。

同时,博鳌医疗将新药的临床应用经验传递给更多医生,有助于整体诊疗水平的提升。

张旻教授主持

专家讨论

会议总结

最后,大会主席、海军军医大学第一附属医院韩一平教授对专家们的分享和讨论给予了高度赞赏。韩一平教授还表示,尽管KRAS突变患者预后较差,但由于强劲的科研基础支持,索托雷塞(Sotorasib)逐渐走入临床,最终找到了真正的优势人群。另外,索托雷塞(Sotorasib)在兼具疗效和安全性的同时,通过先行先试的博鳌模式实现药物可及,更多病人有了生存机会和治疗曙光。至此,本次会议圆满结束.

大会总结

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