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疗效显著的“明星药物”,哪类人群能用得上?

在乳腺癌中,激素受体(HR)阳性乳腺癌约占所有类型乳腺癌的3/4[1],内分泌治疗是这类乳腺癌的有效治疗方式之一,然而内分泌治疗耐药问题也是当前在临床治疗中的巨大挑战。

图源:摄图网

近年来,随着医疗手段的飞速发展,出现了内分泌治疗联合分子靶向药物治疗等方式,其中,CDK4/6抑制剂作为一种靶向药物在阻止肿瘤生长、阻止疾病发展和提高存活率等方面效果显著,成为了一类“明星药物”!

那么,何为CDK4/6抑制剂?

该如何进行选择?

在这篇文中,科普君将为你一一道来,一起看看吧!

一、CDK4/6抑制剂的“来龙去脉”

癌细胞的主要标志之一是细胞增殖过程的失调,这样一来就会导致细胞无限制的生长和增殖。在正常的细胞周期运转调控中,细胞周期蛋白(cyclin)和周期蛋白依赖性激酶(CDKs)发挥了非常重要的作用,控制着细胞分裂周期的正常进行[2],但在癌细胞里,这两个“管理者”却十分容易失控,致使癌细胞异常分裂。

为了抑制“管理者”,研发人员聚焦于CDK蛋白家族,发现CDK4和CDK6主要用来调控激素受体阳性的乳腺癌细胞等特定细胞。于是,一个强大的“武器”——CDK4/6抑制剂便应运而生!

二、乳腺癌CDK4/6抑制剂的“分门别类”

关于CDK4/6抑制剂的研究,国内外都正在如火如荼地进行着。截至今年,在全球范围内已有四款药物获批上市,分别是:Palbociclib(哌柏西利)、Ribociclib(瑞博西利)、Abemaciclib(阿贝西利)、Dalpiciclib(达尔西利)。

1、哌柏西利

哌柏西利是第一个高度特异性的CDK4/6抑制剂,于2018年7月获国家药监局批准上市,联合芳香化酶抑制剂作为局部晚期或转移性HRHER2-绝经后女性乳腺癌患者的初始内分泌治疗。

2、瑞博西利

瑞博西利是一种口服的CDK4/6选择性抑制剂,相比较来说,对CDK4的选择性更高[3]。瑞博西利于2018年7月获FDA批准,联合氟维司群作为初始内分泌疗法既往内分泌治疗失败的后线治疗方式治疗HR+/HER2-晚期或转移性、绝经后女性乳腺癌患者,截至目前,该药尚未在国内获批,

3、阿贝西利

阿贝西利于2022年1月获NMPA批准,联合他莫昔芬或芳香化酶抑制剂等内分泌治疗,适用于HR阳性、HER2阴性、淋巴结阳性、高复发风险且Ki-67≥20%早期乳腺癌成人患者的辅助治疗[4]。

阿贝西利也由此成为中国大陆首个且唯一被批准用于早期乳腺癌患者的CDK4/6抑制剂。而早在2021年底,阿贝西利就通过医保谈判成功进入国家医保目录,是国家医保目录首次纳入CDK4/6抑制剂。

4、达尔西利

2021年12月31日,达尔西利片正式获NMPA批准上市,达尔西利也是首个中国原研CDK4/6抑制剂

本次获批适应症为联合氟维司群,适用于既往接受内分泌治疗后出现疾病进展的激素受体阳性、HER2阴性的复发或转移性乳腺癌患者。同时,由于达尔西利引入了哌啶结构,降低了潜在的肝脏毒性,肝脏安全性更优,更适合需要长期用药的乳腺癌患者。

三、乳腺癌CDK4/6抑制剂的不良反应

尽管相对于化疗来说,乳腺癌CDK4/6抑制剂的副作用相对较轻微,但还是有一定的不良反应。

根据“2022CSCO指南”[5],乳腺癌CDK4/6抑制剂的不良反应主要包括了血液学毒性、腹泻、肝肾功能损伤等。同时,也有可能发生QT间期延长、静脉血栓等状况。

图源:摄图网

前文提到的四种的常见不良反应有些许不同,比如哌柏西利最常见的不良反应为中性粒细胞减少;瑞博西利的临床试验显示,乳腺癌患者在使用瑞博西林后,肝毒性的发生率较高,还有QT间期延长的潜在风险[4];而阿贝西利最常见的不良反应是腹泻;达尔西利的不良反应较为单一,最常见的3或4级不良事件为中性粒细胞减少和白细胞减少。

接下来,科普君将根据“2022CSCO指南”,详细解读下CDK4/6抑制剂的四种不良反应:

骨髓抑制、中性粒细胞减少症

骨髓抑制是指骨髓中的造血干细胞和各种前体细胞的活性下降,主要的外在表现为中性粒细胞和白细胞等减少

CDK4/6 抑制剂的作用是停止细胞增殖,但却不会降低总的骨髓细胞数量或者导致细胞凋亡。因此,CDK4/6抑制剂引起的骨髓抑制简单来说就是,骨髓细胞数量总体不变,但却没有“更新换代”,导致没有“年轻”的细胞产生从而使得活性下降

这么一看,可以发现,骨髓抑制这个副作用是可逆的,CDK4/6抑制剂引起的中性粒细胞减少可通过推迟用药或减量来有效管理

针对有效缓解骨髓抑制的副作用,不同抑制剂需要暂停用药后的时间也不尽相同:

哌柏西利或瑞博西利相关的中性粒细胞减少症通常在开始用药后第15天发生,大部分≥3级中性粒细胞减少症在经过暂停用药大约7天后可以缓解;阿贝西利首次出现3~4级中性粒细胞减少症大概在29~33天,经过暂停用药约11~15天后可以缓解。

腹泻

CDK4/6抑制剂引起的腹泻大多发生在用药早期。一旦出现稀便,就要使用止泻药洛哌丁胺治疗,同时要多喝水。而当腹泻停止12小时之后,应该立刻停止使用洛哌丁胺。

QT间期延长

QT间期延长是心电图上Q波和T波之间的时间超过正常值范围,一般来说,心率加速会引起QT间期缩短,QT间期延长则预示心率缓慢。

接受含瑞博西利治疗的患者可能会出现QT间期延长的状况。大多数QT间期延长在开始治疗后第1个周期内观察到,且经过暂停用药或剂量调整后可恢复

因此,治疗前,需要评估患者心脏状况,并了解是否正在接受其他会出现QT间期延长的药物。对于有心脏病史以及其他会由QT间期延长而导致严重后果的患者不应接受瑞博西利治疗。

在使用瑞博西利治疗过程中,应对心电图检查密切监测,具体检查时间如下:

开始治疗前、第1个疗程的第14天、第2个疗程的第1天及有临床提示时,建议进行心电图检查。如治疗过程中出现QT间期延长,需密切监测心电图。

静脉血栓栓塞

在三种抑制剂中,使用阿贝西利相比较来说更容易发生内脏静脉血栓及其他罕见部位栓塞。在治疗过程中,需要密切关注是否出现呼吸短促、缺氧、胸痛、呼吸急促或心率增快等肺动脉栓塞相关症状和体征。对检查发现肺栓塞的乳腺癌患者进行抗凝治疗。

出现不良反应, CDK4/6 抑制剂的剂量如何调整?(提示:下表只作为参考意见,具体用法用量一定要咨询医生哦!)

四、CDK4/6 抑制剂的精准选择[6]

在知晓了各个CDK4/6 抑制剂的对应适应症及其不良反应后,要如何选择最适合自己的CDK4/6 抑制剂呢?这时候就要具体问题具体分析了!

1、根据药物疗效来选择

患者是否有骨转移、内脏转移、伴随疾病等状况都会影响CDK4/6抑制剂联合治疗的疗效,哌柏西利联合芳香化酶抑制剂,不受转移部位和既往内分泌治疗史、年龄等影响,在不同状况下,都具有较好的疗效。

2、根据不良反应来选择

哌柏西利、达尔西利的不良反应为中性粒细胞减少,阿贝西利不良反应除了中性粒细胞减少外还有腹泻、贫血等,因此得出哌柏西利、达尔西利的总体安全性和耐受性优于阿贝西利。因此,对于对不良反应敏感的人群,建议第一选择哌柏西利、达尔西利。

3、根据自身的特殊情况来选择

在带有某些其他疾病的情况下,要谨慎选择,比如在合并胃肠疾病、肝胆疾病、高凝风险疾病中,推荐使用哌柏西利,而阿贝西利要谨慎使用,并且应该密切关注不良反应。

除此之外,若经济情况较困难,可以优先选择进入医保的阿贝西利,若处于早期乳腺癌阶段,也可以选择阿贝西利作为辅助治疗,如需要长期用药,可以选择肝毒性较低的达尔西利。

END

总的来说,CDK4/6抑制剂一般耐受良好,但是也会出现一定的副作用,因此科普君在这里提醒大家,在治疗期间要即时复查,密切关注不良反应,根据医嘱,调整剂量,在兼顾治疗的同时、尽力将副作用降至最低,避免造成“雪上加霜”的后果!而临床用药也应该根据患者的特征及合并疾病的特征进行量体裁衣式用药,从而实现疗效的最大化。

封面图片来源:稿定设计

参考资料:

[1] Nadji M,Gomez-Fernandez C,Ganjei-Azar P,et al. Im- munohistochemistry of estrogen and progesterone receptors reconsidered:experience with 5,993 breast cancers[J]. Am J Clin Pathol,2005,123(1):21-27.

[2] Hanahan D,Weinberg RA. Hallmarks of cancer:the next generation[J]. Cell,2011,144(5):646-674.

[3]常春,王静萱.CDK4/6抑制剂治疗乳腺癌的研究进展[J].现代肿瘤医学,2021,29(17):3120-3124.

[4]礼来乳腺癌新药唯择®(阿贝西利片)新增早期乳腺癌适应症,开创HR+, HER2-早期乳腺癌高危患者辅助治疗新时代 . Retrieved Jan 6,2022, from https://mp.weixin.qq.com/s/HtMOnldKM6-5kbhf5kQi8A

[5]中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会.CSCO乳腺癌诊疗指南(2022版)

[6]Rugo HS, et al. Palbociclib plus letrozole as frst-line therapy in estrogen receptorpositive/human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer with extended follow-up. Breast Cancer Res Treat. 2019;174(3):719-729.

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