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EGFR/ALK/ROS1共突变!我们能从这例罕见的「王者」病例中学到什么?

*仅供医学专业人士阅读参考

精彩病例分享!

尽管之前已经报道了EGFR/ALK或EGFR/ROS1共突变患者,但EGFR/ALK/ROS1共突变的患者尚未报道。本期“罕靶病例”便带来1例Clinical Lung Cancer报道的极罕见的EGFR/ALK/ROS1共突变病例[1]

病例截图

1例罕见的EGFR/ALK/ROS1共突变病例

80岁男性患者,于2016年2月27日就诊,主诉发烧、咳嗽和呼吸急促,持续2周。CT显示左上肺肿瘤应首先考虑纵隔淋巴结病变,双肺多发性小结节,不能排除转移。腰椎CT结果显示“与病理性骨折相关的转移”影响第三腰椎及其附件。胸部CT显示“胸椎11和12的骨改变”,相关报告指出“需要考虑转移”。
患者PS评分为2分。其报告有30余年的控制性高血压病史,9年2型糖尿病病史以及2年“糖尿病肾病、慢性肾功能不全和周围神经病变”病史。患者否认有吸烟或酗酒史及肿瘤家族史。2016年3月9日,患者接受了腰椎后凸成形术。术后病理记录显示,发现转移性腺癌。
基因检测结果显示存在表皮生长因子受体(EGFR)20外显子插入突变(突变丰度:0.21%)、EML4-ALK融合突变(突变丰度:3.81%)和MAGI3-ROS1融合突变(突变丰度:0.2%)

从2016年3月25日至2016年4月,患者接受了胸腰段骨转移的三维适形放疗。2016年3月29日,患者开始进行靶向治疗,每天2次口服250 mg克唑替尼,并获得部分缓解(PR)。2018年4月18日,胸部CT复查显示“左肺肿块梗阻性改变”,与之前的CT相比,肿块增加。疗效评价为病情稳定(SD)。患者继续服用克唑替尼,直到2018年7月30日。从2018年8月5日起,治疗改为每天2次口服60 mg布格替尼(Brigatinib),1个月后,肿瘤部分缩小。2019年4月,患者出现胸闷、呼吸急促、恶心呕吐和多发性颅内转移,于2019年4月25日死亡。

肺部CT扫描
A:2016年3月;B:2017年12月;C:2018年7月;D:2018年9月

EGFR、ALK、ROS1

突变有哪些应对之策?

非小细胞肺癌(NSCLC)患者中约有50%在确诊时已经发生转移,预后较差。近年来,随着筛查、微创诊断和治疗技术以及立体定向消融、放射治疗、靶向治疗和免疫治疗方面的相关研究取得越来越多的进展,NSCLC患者的临床诊疗也出现了极大的转机,转移性肺癌患者可能具有长期生存的潜力。
EGFR是与肺癌相关的主要驱动基因之一。据相关文献报道,在亚裔和高加索人群中,携带EGFR突变的NSCLC患者比例分别为30%-50%和10%。EGFR突变一般可分为四种类型:19外显子缺失、外显子21点突变、外显子18点突变和20外显子插入突变。根据JTO杂志一项调查分析显示,20外显子插入突变的患病率仅次于19外显子缺失和21外显子L585R突变[2],占EGFR突变的4%-12%。20外显子插入突变患者大多数对EGFR-TKIs耐药,然而,具有特定突变类型的患者对EGFR-TKIs敏感。目前,这些病例没有标准的靶向治疗方案。随着临床研究取得进展,部分药物(大剂量奥希替尼、Bosutinib、Luminespib和JNJ372)为患者带来了良好的治疗前景。
2007年,在NSCLC中首次发现ALK融合型,并被确认为肺癌的驱动基因。ALK融合阳性NSCLC的发病率为3%-7%,在东方和西方队列之间没有显著差异。PROFILE 1014研究[3]表明,一线克唑替尼的疗效高于含铂双药化疗。中位无进展生存期(PFS)显著延长(10.9个月vs 7.0个月,P<0.001),客观缓解率(ORR)显著改善(74%vs 45%,P<0.001)。且关于ALK阳性亚洲NSCLC患者的PROFILE 1029研究[4]也达到了主要终点,布格替尼可以同时抑制ALK和EGFR突变。

在一项II期临床研究[5]中,10名对克唑替尼耐药的患者服用了布格替尼,中位PFS持续时间分别为9.2个月(布格替尼 90 mg)和15.6个月(布格替尼 180 mg)。基于这项研究,美国食品药品监督管理局(FDA)于2017年批准布格替尼用于治疗克唑替尼耐药的晚期ALK阳性NSCLC患者。
NSCLC中ROS1基因突变的发生率为1%-2%。OO1201研究[6]显示,对ROS1融合基因阳性的晚期NSCLC患者,克唑替尼治疗后的中位PFS为15.9个月,ORR为71.7%。基于这一结果,目前推荐将克唑替尼作为ROS1融合基因阳性的IV期NSCLC患者的一线治疗。

从罕见的共突变病例中能学到什么?

EGFR/ALK共突变较为少见,3个驱动基因(EGFR、ALK和ROS1)阳性的患者更为罕见。作为NSCLC两个重要的驱动基因,EGFR和ALK突变通常被认为是相互排斥的。然而,近年来随着基因检测的应用与推广,文献中已经报道了一些共突变的病例。
值得一提的是,与高加索人群相比,东亚人群似乎更容易受到EGFR/ALK共突变的影响。Clinical Cancer Research上一项对977例NSCLC患者进行免疫组化检测的研究[7]显示,13例(1.33%)存在EGFR/ALK共突变。该研究表明EGFR和ALK的磷酸化水平与EGFR-TKIs和ALK-TKIs的治疗效果有关。

 
Annals of Oncology上的一项研究[8]使用具有不同敏感性的检测方法评估伴有EGFR/ALK共突变的发生率,结果发现,当使用先进的分子遗传学技术时,可以观察到NSCLC患者EGFR/ALK共突变的发生率增加。

ROS1突变在未发生EGFR、ALK或KRAS突变的患者中更常见。之前的一项研究表明,在62例ROS1重排的NSCLC患者中,没有1例同时存在ALK融合或EGFR突变。然而,近年来出现了一些相互矛盾的报告。

 
例如,相关报道显示,ROS1突变的患者癌基因突变的比例很高。对1345例患者进行免疫组化检测,发现25例ROS1阳性,其中6例伴有EGFR突变。同样,另外一批研究人员报告了1例EGFR/KRAS/ROS1共突变的患者。患者对埃克替尼治疗有效,但对克唑替尼耐药。

上述EGFR/ALK/ROS1共突变的晚期NSCLC患者,经克唑替尼一线治疗后获得28个月的PFS,经布格替尼二线治疗后获得8个月PFS,其总生存期(OS)为38个月。该病例说明NSCLC患者可能携带联合基因突变,多基因联合检测可以提高靶向治疗的准确性和有效性。

 
另外需考虑的现实情况是,目前对于这些病例的一线靶向治疗缺乏统一的共识。虽然同时使用多种靶向药物可以从异质性的角度解决这一问题,但这一策略与毒性和治疗成本的增加有关,仍需进一步开展大样本人群研究来解答这些现实问题。

参考文献:

[1]Zhang Yaping,Wang Hui,Wang Xiaoyan et al.Precision Treatment of Advanced Lung Adenocarcinoma With Coexisting EGFR,ALK,and ROS1 Mutations:A Case Report.[J].Clin Lung Cancer,2021,22:e699-e702.

https://www.clinical-lung-cancer.com/article/S1525-7304(21)00011-5/fulltext

[2]Riess Jonathan W,Gandara David R,Frampton Garrett M et al.Diverse EGFR Exon 20 Insertions and Co-Occurring Molecular Alterations Identified by Comprehensive Genomic Profiling of NSCLC.[J].J Thorac Oncol,2018,13:1560-1568.

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1556086418307706

[3]Solomon Benjamin J,Mok Tony,Kim Dong-Wan et al.First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer.[J].N Engl J Med,2014,371:2167-77.

https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1408440

[4]Wu Yi-Long,Lu Shun,Lu You et al.Results of PROFILE 1029,a Phase III Comparison of First-Line Crizotinib versus Chemotherapy in East Asian Patients with ALK-Positive Advanced Non-Small Cell Lung Cancer.[J].J Thorac Oncol,2018,13:1539-1548.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29966800/

[5]Kim DW,Tiseo M,Ahn MJ,et al.Brigatinib in patients with crizotinib-refractory anaplastic lymphoma kinase-positive non-small-cell lung cancer:a randomized,multicenter phase II trial.J Clin Oncol.2017;35:2490–2498.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28475456/

[6]Wu YL,Yang JC,Kim DW,et al.Phase II study of crizotinib in East Asian patients with ROS1-positive advanced non–small-cell lung cancer.J Clin Oncol.2018;36:1405–1411.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29596029/

[7]Yang JJ,Zhang XC,Su J,et al.Lung cancers with concomitant EGFR mutations and ALK rearrangements:diverse responses to EGFR-TKI and crizotinib in relation to diverse receptors phosphorylation.Clin Cancer Res.2014;20:1383–1392

https://aacrjournals.org/clincancerres/article/20/5/1383/78788/Lung-Cancers-with-Concomitant-EGFR-Mutations-and

[8]Won J K,Keam B,Koh J et al.Concomitant ALK translocation and EGFR mutation in lung cancer:a comparison of direct sequencing and sensitive assays and the impact on responsiveness to tyrosine kinase inhibitor.[J].Ann Oncol,2015,26:348-54.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25403583/

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