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肿瘤放疗后转移灶竟消失了?探究放疗是否具有普遍的肿瘤免疫反应

分享一个神奇的案例现象:仅做了局部放射治疗,患者的肿瘤就被抑制了,连远处的转移灶都消失不见了,达到痊愈!

肿瘤放疗后转移灶竟消失了?探究放疗是否具有普遍的肿瘤免疫反应

有相关资料记载,发现从1969年到2014年之间,总共报道了46例相似的病理报告,都是因为局部放疗,不仅消除了受照射的肿瘤,而且清除了未照射的远端转移灶。这在学术上称为“远隔效应”。这些案例虽然少见,但意义非凡,让我们看到放疗在特定情况下的免疫反应是如此强大。

这是近期发表于《Nature》子刊的一个新研究,为我们介绍了放疗引起免疫反应、并可实现应用的治疗方法。

放疗,对绝大多数肿瘤患者来说都是局部治疗,几乎不会对它抱有产生肿瘤免疫力的期望。但科学家们尝试探究放疗是否具有普遍的肿瘤免疫反应,从而得出以下结果:

信号调节蛋白α (SIRPα)的典型功能是通过CD47相互作用来抑制巨噬细胞吞噬肿瘤细胞在内的自身细胞。而癌症的狡猾之处在于,它会增加CD47表达来逃避巨噬细胞的攻击。科学家们通过各种方法来阻断这一过程,效果均不理想。但把SIRPα基因敲除,使小鼠不表达SIRPα蛋白似乎打开了新世界。

研究人员发现,当Sirpα缺失的巨噬细胞被某些促炎细胞因子激活时,无论CD47 表达如何,它们都表现出强大的快速吞噬的能力。

而放射线能诱导一种损伤相关分子模式(DAMP),它能激活巨噬细胞。

研究方法

给正常小鼠和Sirpα缺失小鼠分别接种大、中、小恶性肿瘤,然后给予不同组小鼠肿瘤4、8、15Gy剂量的放射线照射。

研究结果:

(1)正常小鼠的肿瘤在接受放射线照射后得到一定的控制,但是,当肿瘤长到一定体积(150mm3)时,即使接受很高剂量的放射线仍不能很好地抑制其生长,表明肿瘤对放疗有抵抗。

(2)Sirpα缺失小鼠组的小肿瘤、中等肿瘤对放射线非常敏感,任何剂量的放射线都能很好的将其控制;对于大肿瘤(400–600 mm3),放射线仍能显着抑制肿瘤生长,剂量越高效果越好。

肿瘤放疗后转移灶竟消失了?探究放疗是否具有普遍的肿瘤免疫反应

上排为正常小鼠,8Gy放射线照射后肿瘤未控制;

下排为Sirpα缺失小鼠,88Gy放射线照射后肿瘤逐渐消失

(3)而且,Sirpα缺失小鼠在大多数情况下,肿瘤受放射线照射后立即停止生长,然后在4-12天内持续消退并完全清除肿瘤,长期保持无瘤状态,且无明显的长期不良反应。

原本对肿瘤有利的微环境变成杀瘤生态

Sirpα的缺失竟能让放射线变得如此强大,其中的原因被研究人员发掘出来。研究人员发现:放射线治疗后第3-6天,Sirpα 缺失小鼠的肿瘤微环境中浸润了白细胞(大多数是淋巴细胞),且数量超过癌细胞,随着肿瘤体积缩小,淋巴细胞也随之减少。

深入研究的结果表明,放射线激活Sirpα 缺失的吞噬细胞,放大了炎症反应和抗原呈递细胞的功能。

(1)不同的炎症反应:正常小鼠和Sirpα 缺失小鼠受照射后,肿瘤微环境中是不同的白细胞浸润。

Sirpα 缺失小鼠辐射肿瘤产生并分泌高水平的CXCL1 吸引中性粒细胞和淋巴细胞。

而正常小鼠分泌的是CCL2 (MCP-1),主要吸引单核细胞或 MDSC(其功能是放疗后促进肿瘤恢复和生长)。

Sirpα 缺失小鼠受照射肿瘤中的白细胞浸润与肿瘤消除呈正相关关系,表明这些促炎的白细胞(中性粒细胞和淋巴细胞)具有杀瘤作用。

(2)抗原呈递功能:Sirpα 缺失吞噬细胞被激活后,竟然拥有了更强大的免疫原性抗原呈递,能够记忆性的产生抗肿瘤反应,并且激活杀伤T细胞,提高杀伤靶向肿瘤细胞的能力。

缓解远距离转移灶,对肿瘤持久免疫

Sirpα 缺失小鼠的原发肿瘤照射放射线后不久就被消除,而且,小鼠另一侧未照射的肿瘤也消退了,只是比原发肿瘤时间更长一些。

在这种小鼠身上发现,当远处转移的肿瘤较大(> 200 mm3)时,向原发肿瘤使用单剂量8 Gy放射线照射,并不能控制转移肿瘤的生长。而较小的转移灶能够在同等条件下消除,这与CD8 T细胞的浸润程度有关。

肿瘤放疗后转移灶竟消失了?探究放疗是否具有普遍的肿瘤免疫反应

当肿瘤大于200 mm3时,使用8 Gy放射线照射右侧,左侧虚线圈内肿瘤未接受照射,但在26天时消失。

另外,放疗后根除肿瘤的Sirpα 缺失小鼠获得了体液抗肿瘤免疫,将长期拥有抗肿瘤能力。这也再次证明放疗产生的远隔效应与免疫反应有密切关系。

46例通过放疗成功抗癌案例,他们不一定是Sirpα缺失,但是可以肯定的是,放疗激活了他们体内的抗肿瘤免疫力,使免疫系统拥有强大的肿瘤识别和杀伤力。

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