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聚焦学术动态,解读2021年“OFS共识”的更新要点

*仅供医学专业人士阅读参考

“OFS共识”更新迭代,盘点2021年新版共识值得关注的重点。

2021年12月31日,《中国癌症杂志》在线发表了《中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识(2021年版)》,以下简称卵巢功能抑制(OFS)共识。2021版OFS共识是在既往共识(2018版)的基础上,根据大家关注的、最新的一些临床研究结果,同时基于全国众多关注这一领域的著名专家们的共同讨论制定而成,新版共识对相关问题做了一些修改,主要包括新增章节和原有章节更新。

新版共识新增两个章节

一、推荐绝经前乳腺癌患者使用OFS药物保护卵巢功能

我国乳腺癌中位发病年龄(48-50岁)较欧美中位发病年龄(64岁)更为年轻,并且绝经前的年轻患者比较多。随着乳腺癌患者对于生存质量的重视以及2021年中国开始实施的一对夫妻可以生育三个子女政策,化疗期间的卵巢功能保护开始受到越来越多的关注。其中促性腺激素释放激素(GnRHa)药物保护卵巢作为当前最简便易行的方法,已经有越来越多的临床研究证实了其保护卵巢的有效性和安全性[1]

例如POEM研究纳入257例可手术的激素受体阴性绝经前乳腺癌患者,评估化疗期间使用戈舍瑞林对卵巢功能的保护作用。主要研究终点是2年时卵巢衰竭的发生率,次要终点包括妊娠结局、无病生存期(DFS)和总生存期(OS)。

 
2015年NEJM[2]公布中位随访4.1年的结果显示戈舍瑞林组和单独化疗组2年时卵巢衰竭的发生率分别为8%和22%。与单纯化疗组相比,戈舍瑞林组更多的女性怀孕(21% vs 11%,P=0.03)。
 
2018年JNCI[3]公布的中位随访5.1年最终分析结果显示,戈舍瑞林组和单独化疗组在DFS和OS差异无统计学意义。研究证实化疗中使用戈舍瑞林可以防止卵巢衰竭,降低早期绝经的风险,改善生育前景,对疾病相关结果无不良影响。

PROMISE-GIM6研究纳入281例Ⅰ-Ⅲ期绝经前乳腺癌女性,其中激素受体阳性的患者约占80%,激素受体阴性的患者约占18%,评估化疗期间给予GnRHa药物对年轻乳腺癌患者早期绝经发生率的影响。

 
2011年JAMA[4]公布的结果显示最后1个化疗周期后12个月,单独化疗组和GnRHa组的早期绝经率分别为25.9%和8.9%,绝对差异为-17%,与治疗相关的早期绝经的优势比为0.28。
 
 
2015年JAMA[5]公布了中位7.3年的随访结果,GnRHa组和单独化疗组5年累计月经恢复率分别为72.6%和64.0%。GnRHa组和单独化疗组5年累积妊娠发生率分别为2.1% 和1.6%。GnRHa组和单独化疗组5年DFS分别为80.5% 和83.7%。
 
2021年ASCO[6]公布了中位随访12.4年的最终分析结果,显示10年DFS(GnRHa组和单独化疗组分别为72.4%和71.2%)和10年OS(GnRHa组和单独化疗组分别为82.0%和85.9%)差异无统计学意义。该研究证实在化疗期间使用GnRHa作为激素受体阳性绝经前乳腺癌患者保存卵巢功能的策略安全且有效。
新版共识指出绝经前乳腺癌患者,无论激素受体阳性或阴性,推荐在(新)辅助化疗前和化疗过程中使用卵巢功能抑制药物保护卵巢功能,降低卵巢功能早衰的发生风险,减少生育能力损害。推荐化疗前2周开始使用GnRHa ,每28天1次,直至化疗结束后2周给予最后一剂药物。

二、鼓励绝经前患者在雌激素充分抑制的前提下参加临床试验

基于美国FDA发布的指南,所有制药企业如果申报乳腺癌治疗药物,主要是内分泌治疗药物,不再将乳腺癌分为绝经后和绝经前,即希望绝经前的乳腺癌患者能够尽早进入到有效的药物临床试验中,早参与治疗就有可能早获益。
 
目前我国约有60%的患者在诊断时为绝经前状态,需要重点关注这部分患者的需求,大部分专家认为使用卵巢功能抑制剂后的绝经前患者可按照绝经后治疗原则进行内分泌治疗,或进入绝经后患者的相关临床试验,但也有一部分专家认为仍需要针对绝经前患者单独开展相关临床研究进行探讨。

新版共识主要更新章节解读

一、OFS获益人群

1. 中高危判断标准适用范围较前扩大

在术后复发风险分组方面,新版共识将ER/PR状态单独列为判读要点,且中危患者的转移淋巴结分类情况有较大的变化,由原来的“阴性或1-3枚阳性”变成“不符合低/高危定义的其他情况”,并且在其他情况方面不同风险组做了相应调整,尤其是高危患者,当转移淋巴结为1-3枚且ER/PR阳性时,其他情况的判别要点更加丰富,由单纯的HER2阳性变成“组织学Ⅲ级;pT>5 cm;HER2阳性;多基因检测高危”任意符合一个条件即可。

表1. 乳腺癌术后复发风险的分组(2018版)
表2. 乳腺癌术后复发风险的分组(2021版)
2. 新增使用AI代替SERM治疗的绝经前患者,需要同时接受OFS治疗

两版共识均推荐中高危绝经前激素受体阳性乳腺癌接受OFS的内分泌治疗,但在低危患者治疗推荐方面,新版共识推荐雌激素受体调节剂(SERM)单药治疗,代替原来的他莫昔芬单药治疗。并且新版共识强调使用芳香化酶抑制剂(AI)代替SERM治疗的绝经前患者,需要同时接受OFS治疗。

 
这可能是因为多项中国和亚洲其他国家的回顾性研究数据显示[7],亚裔人群中存在部分对SERM代谢障碍的患者(例如CYP2D6*10 TT型),即使临床中低危患者,也往往表现出对SERM耐药,需要使用AI等代替内分泌治疗策略,而鉴于SOFT、TEXT以及基于二者的STEPP分析等系列结果已经证实OFS联合AI的治疗获益,因而如为绝经前患者使用AI,也需要同时联合OFS。

图1. 绝经前激素受体阳性早期乳腺癌的辅助内分泌治疗临床路径(左:2018版;右:2021版)

3. 新增ASTRRA研究证据,OFS联合他莫昔芬对于术后辅助化疗后月经恢复患者具有显著治疗获益

韩国乳腺癌研究小组开展的Ⅲ期ASTRRA研究[8]中,纳入了雌激素受体阳性、年龄小于45岁、既往接受过(新)辅助化疗且未绝经或后续恢复卵巢功能的早期乳腺癌患者,评估他莫昔芬(5年)+OFS(2年)对比他莫昔芬(5年)的疗效。

 
该项研究在最后一次化疗后3个月内进行卵巢功能基线评估,并每6个月进行一次卵巢功能评估,持续2年,当评估为绝经前患者时进行随机分组。对化疗诱导闭经的患者先给予口服他莫昔芬。

结果显示,在5年他莫西芬治疗的基础上联合2年的OFS,相较于他莫西芬单药治疗,能显著改善DFS(5年DFS 91.1% vs 87.5%),并降低31%的复发风险,OS(5年OS 99.4% vs 97.8%)也得到显著改善,死亡风险降低69%。并且研究中90%以上的患者在化疗结束2年内从闭经恢复到绝经前状态。该研究表明,OFS联合他莫昔芬对于术后辅助化疗后月经恢复患者具有显著治疗获益。

二、GnRHa最佳疗程

新版共识指出GnRHa标准辅助疗程5年

新版共识指出GnRHa辅助内分泌治疗的标准疗程应为5年。完成5年联合OFS的内分泌治疗后,如未绝经且耐受性良好,推荐继续5年联合OFS的内分泌治疗或5年SERM治疗。低危选择OFS替代化疗的患者,可考虑OFS联合内分泌治疗时长为2年。而旧版共识建议GnRHa辅助内分泌治疗的疗程为5年,短于5年但超过2年的应用也有获益。
 
上述变化主要是因为新版共识在既往基础上参考了更多新的研究证据以及国内外指南推荐,比如CDK4/6抑制剂在早期激素受体阳性高危乳腺癌患者(包括绝经前和绝经后)中开展的monarchE研究、PALLAS研究和PENELOPE-B研究,选择的标准内分泌治疗对照组的治疗时长也是至少为5年。并且由于没有GnRHa不同治疗疗程的对比研究,基于内分泌治疗延长治疗的理念及SOFT/TEXT试验的长期随访结果,建议辅助GnRHa的标准疗程为5年[1]
 
此外,2015年《ESMO原发性乳腺癌诊断、治疗和随访临床实践指南》和《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2019版)》推荐的GnRHa疗程为2-5年。而2021年St. Gallen专家共识、2016年ASCO关于OFS的指南更新以及2020年BCY4指南推荐的疗程为5年。

完成5年OFS标准治疗的患者,后续延长治疗的研究证据缺乏,2021年St. Gallen大会针对这一议题进行投票,结果显示已完成5年OFS+SERM治疗的患者,如果仍处于绝经前状态,41%的专家组成员推荐继续OFS+AI,45%的专家组成员推荐继续他莫西芬治疗5年。2021年CSCO指南对于完成OFS+AI初始5年治疗未绝经,耐受性良好者,推荐使用SERM 5年或OFS+AI 5年。

新版共识的5个“不变”

一、OFS方式和选择

GnRHa能够迅速降低女性血清雌激素水平,达到绝经后状态,停药后这一作用可逆。因卵巢功能抑制剂现在均已进入医保,考虑到手术的有创性和不可逆性,以及放疗效果有限,因此建议将药物去势(GnRHa)作为绝经前激素受体阳性的早期乳腺癌OFS的首选。

二、OFS联合方案的选择

对绝经前激素受体阳性早期乳腺癌的中危和高危患者,或STEPP分析的较高风险患者推荐OFS联合AI治疗,OFS联合SERM治疗也是合理的选择。对存在SERM禁忌证的任何风险级别患者,推荐OFS联合AI治疗。

三、GnRHa用药时机

根据激素受体阳性乳腺癌化疗前的卵巢功能状态,决定辅助内分泌治疗方案。

如果考虑卵巢保护,推荐GnRHa同步化疗,不影响患者的生存获益;如果不考虑卵巢保护,推荐GnRHa可以在化疗结束后直接序贯使用。已接受化疗患者不推荐确认卵巢功能状态后再使用GnRHa。

四、GnRHa辅助治疗的安全管理

与患者充分沟通可能的不良事件,选用合适的药物去势治疗方案。合理的安全
管理能够有效缓解不良事件症状,增加患者治疗的依从性。

五、雌激素水平检测

对于接受药物去势的患者,不常规推荐在药物去势治疗过程中监测雌激素水平并根据检测报告来决定是否继续药物去势。但在药物去势后,怀疑不完全的卵巢功能抑制时[包括改变用法如注射人员缺乏该药物熟练注射经验,更换剂型,或出现某些可能提示卵巢功能恢复的生理变化如月经恢复和(或)更年期症状的周期性波动时],可以进行雌激素检测

2021版OFS共识将近几年所有有关OFS的循证医学证据进行了总结和更新,希望为绝经前乳腺癌患者提供更好的服务。

专家简介

于志勇 教授

职称:教授,研究员,主任医师,博士生导师

科室:乳腺外科三病区主任

学历:博士,博士后

专业特长:乳腺肿瘤的诊断治疗与术后康复

学术成就:山东省肿瘤医院学科带头人;山东省肿瘤医院学术专业委会委员;山东省临床肿瘤学会乳腺专家委员会主委;中国抗癌协会肿瘤整形外科专委会副主委;中国中医药研究促进会乳腺病分会副主委;山东省医师协会乳腺及甲状腺专委会副主委;山东医药教育协会乳腺专业委员会副主委;中国医药教育协会乳腺疾病专委会常委; 山东省医学科学院优秀研究生指导教师;山东省肿瘤医院2020年度最美医师;山东省肿瘤医院2021年度知名专家

参考文献:

[1] 中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识(2021年版)

 
[2] MOORE H C, UNGER J M, PHILLIPS K A, et al. Goserelin for
ovarian protection during breast-cancer adjuvant chemotherapy[J]. N Engl J Med, 2015, 372(10): 923-932.

 
[3]MOORE H C F, UNGER J M, PHILLIPS K A, et al. Final analysis of the prevention of early menopause study (POEMS)/SWOG intergroup S0230[J]. J Natl Cancer Inst, 2019,111(2): 210-213.

 
[4] DEL MASTRO L, BONI, MICHELOTTI A, et al. Effect of the gonadotropin-releasing hormone analogue triptorelin on the occurrence of chemotherapy-induced early menopause in
premenopausal women with breast cancer: a randomized trial[J]. JAMA, 2011, 306(3): 269-276.

 
[5]LAMBERTINI M, BONI L C, MICHELOTTI A, et al. Ovarian suppression with triptorelin during adjuvant breast cancer chemotherapy and long-term ovarian function, pregnancies, and disease-free survival[J]. JAMA, 2015, 314(24): 2632

 
[6] LAMBERTINI M, BONI L, MICHELOTTI A, et al. Final analysis of the PROMISE-GIM6 phase Ⅲ trial assessing GnRH agonist use during chemotherapy as a strategy to preserve ovarian function in premenopausal patients with early breast cancer[J]. J Clin Oncol, 39(suppl 15): 516-516.

 
[7] Lan B, Ma F et al. Int J Cancer 2018, 143:184;J Clin Oncol. 2007 Sep 1;25(25):3837-45;Ann Oncol. 2008 Aug;19(8):1423-9.

 
[8] NOH W C, LEE J W, NAM S J, et al. Role of adding ovarian function suppression to tamoxifen in young women with hormone-sensitive breast cancer who remain premenopausal or resume menstruation after chemotherapy: The ASTRRA study[J]. J Clin Oncol, 2018, 36(15_suppl): 502.

*此文仅用于向医学人士提供科学信息,不代表本平台观点

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