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又一突破!我院刘艳艳团队破解弥漫大B细胞淋巴瘤化疗耐药之谜

弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是淋巴瘤中最常见的类型,利妥昔单抗联合以蒽环类药物为基础的免疫化疗方案使超过半数的患者获得长期生存和治愈。然而,免疫化疗原发耐药和缓解后早期复发(小于12个月)的患者死亡率极高,是临床上的重大挑战,对蒽环类药物的耐药是这些患者不良预后的重要因素之一。因此,只有揭示其发生机制,才能发现改善蒽环类药物治疗效果的新方法。


日前,我院临床研究管理部主任、内科副主任刘艳艳带领的淋巴瘤研究团队,与病理科夏庆欣主任团队,分子病理科郭永军主任、马杰主任团队,中美(河南)荷美尔肿瘤研究院合作,首次揭示了MiRNA-363-3p/DUSP10/JNK 信号通路在弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)化疗耐药中的机制。

目前该研究成果已以《MiRNA-363-3p/DUSP10/JNK Axis Mediates Chemoresistance byEnhancing DNA Damage Repair in Diffuse Large B-cell Lymphoma 》(《MiRNA-363-3p/DUSP10/JNK信号通路通过增强弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的DNA损伤修复介导化疗耐药》)为题在血液学顶级期刊 Leukemia发表(影响因子11.5)


该研究基于蒽环类药物的化疗耐药作为DLBCL治疗中的主要挑战之一,为揭示蒽环类药物化疗耐药的机制,本研究团队通过分析miRNA和mRNA表达谱(来源于47例接受R-CHOP方案治疗的DLBCL病人石蜡标本,其中16例耐药,31例敏感)发现,miRNA-363-3p的高表达与化疗耐药及不良预后独立相关,且这一相关性也在验证集(106例标本)中通过实时荧光定量PCR得以证实。
 
与此同时,miRNA-363-3p过表达及CRISPR/Cas9介导的miRNA-363-3p敲除DLBCL细胞系体外体内实验也证实,miRNA-363-3p高表达与阿霉素诱导的细胞凋亡及移植瘤肿瘤缩减负相关。随后,表达调控机制研究证实,miRNA-363-3p的表达与其启动子中E-box位点(MYC结合位点)的甲基化程度负相关。
 
进一步的靶基因预测及荧光素酶实验证实,耐药组中低表达基因-双特异性磷酸酶10(DualSpecificity Phosphatase 10, DUSP10)为miRNA-363-3p的下游调控靶点之一。与此同时,DLBCL细胞体外实验证实,miRNA-363-3p通过下调DUSP10表达进而导致c-Jun N-末端激酶(JNK)磷酸化(p-JNK)的增加,而p-JNK的增加则与DNA双链断裂(Double Strand Break,DSB)异常修复相关。
 
同时,mRNA表达谱基因聚类分析也发现DSB修复相关信号通路的富集。进一步,体外DSB修复通路分析及免疫荧光实验证实,miRNA-363-3p/DUSP10/JNK信号通路可通过抑制同源重组(Homologous Recombination,HR)修复从而增强非同源末端连接修复(Non-Homologous End Joining,NHEJ)的方式,介导DLBCL细胞更加高效的修复阿霉素诱导的DSB,从而导致阿霉素耐药。
 
在此基础上,通过靶向JNK和多聚ADP核糖聚合酶1(poly(ADP-ribose) polymerase 1,PARP1),在体外体内实验中,逆转了miRNA-363-3p/DUSP10/JNK信号通路诱发的阿霉素耐药,并延长了荷瘤小鼠的生存期。

综上所述,本研究团队发现了miRNA-363-3p/DUSP10/JNK信号通路通过增强DLBCL DNA损伤修复介导化疗耐药的新机制,并初步探讨了靶向该通路可逆转其介导的DLBCL耐药的方法。


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