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EGFR突变/MET扩增共存突变NSCLC患者的”最佳”一线方案是?| 洞见前沿

约2%-8%的初治非小细胞肺癌(NSCLC)患者同时存在EGFR敏感突变和MET扩增。目前这部分患者的最佳一线治疗仍不明确,一项回顾性研究研究为这类患者的一线治疗方案提供了证据支持,详情如下。

研究背景

EGFR TKI可明显改善EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的预后。而EGFR TKI的获得性耐药一般包括两种机制:EGFR信号通路依赖和非依赖机制。MET突变,尤其是MET扩增是EGFR TKI获得性耐药最常见的EGFR非依赖机制之一。

鉴于MET在正常细胞功能中的关键作用,MET突变通常被认为是肺癌进展的主要驱动因素之一。临床前研究显示,肿瘤中同时存在EGFR突变和MET扩增/过表达会降低EGFR TKI的敏感性,这对临床治疗提出了挑战。

MET扩增通过激活ERBB3信号通路介导EGFR TKI的耐药性,而激活肿瘤生长的旁路机制。克服这种耐药性的潜在有效策略是EGFR TKI联合MET TKI。多项前瞻性和回顾性研究证实了EGFR TKI+MET TKI在EGFR TKI治疗进展后MET扩增/过表达患者中的疗效。

但EGFR突变和MET扩增/过表达共存突变初治晚期NSCLC患者的最佳一线治疗策略仍存在争议。因此,研究者开展了一项回顾性研究,以探索这类患者的最佳一线治疗方案。

研究方法

研究对4112例初治NSCLC患者进行了EGFR敏感突变和原发MET扩增/过表达检测。使用免疫组织化学(IHC)方法检测MET 过表达状态。样本收集时间为2015年9月至2021年1月。给予EGFR敏感突变、MET过表达/扩增患者EGFR TKI单药治疗或EGFR TKI联合克唑替尼或EGFR TKI联合化疗或仅化疗。

主要纳入标准包括:年龄>18岁,IIIB至IV期局部晚期不可切除疾病,或基于第8版美国癌症分期系统的晚期疾病,经组织学证实为肺腺癌/肺鳞癌,基线时NGS或IHC检测发现EGFR敏感突变和MET扩增/过表达,既往未接受过化疗或靶向治疗。

研究结果
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患者特征

在经筛选的4112例患者中,在2.7%(111/4112)患者中同时检测到EGFR敏感突变和MET过表达。104例基线时EGFR突变和MET过表达/扩增的初治NSCLC患者最终纳入研究。中位年龄为56岁(范围:27-84岁),103例(99%)患者为肺腺癌,92例(88.5%)患者为IV期疾病,72例(69.2%)患者从不吸烟。

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基线分子特征

104例患者为MET过表达,其中分别有89例(85.7%)和15例(14.3%)患者为高水平MET过表达(IHC3+)和低水平MET过表达(IHC2+)。在所有患者中,分别有65例(62.5%)、26例(25.0%)和13例(12.5%)患者存在EGFR外显子19缺失、EGFR外显子21 L858R点突变和罕见EGFR突变(包括EGFR外显子18 L861Q突变、G719X突变)。接受两组治疗患者的分子特征无明显差异。

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疗效分析

患者的总体中位无进展生存期(PFS)为7.0个月(图1A)。其中,48例(46.2%)患者接受一线EGFR TKI单药治疗,9例(8.7%)接受克唑替尼+EGFR TKI,12例(11.5%)接受EGFR TKI联合化疗,35例(33.6%)接受了化疗。各组的基线临床特征相似。

在接受EGFR TKI单药治疗的48例患者中,22例患者达到部分缓解(PR),19例患者治疗两个周期后达到疾病稳定(SD),客观缓解率(ORR)为45.8%,疾病控制率(DCR)为85.4%。7例(14.6%)患者未能从EGFR TKI单药治疗中获益。

EGFR TKI+克唑替尼组9例患者的DCR为88.9%。EGFR TKI+化疗组的ORR为41.7%,DCR为100%。在接受化疗的35例患者中,经过两个周期的治疗,3例患者达到PR,27例患者达到SD,ORR为8.6%,DCR为85.7%。

接受含EGFR TKI方案(包括EGFR TKI单药治疗,或联合克唑替尼或化疗)患者的ORR显著优于接受化疗的患者(45.8%、88.9%、41.7% vs 8.6%,P<0.001)。在接受EGFR TKI单药或联合克唑替尼或化疗的患者中,未发现ORR有统计学差异(P=0.993)。

EGFR TKI单药组或EGFR TKI联合克唑替尼组或联合化疗组患者的PFS显著优于仅化疗组(中位PFS:8.0个月 vs 4.0个月,P=0.031,图1B)。与化疗组相比,EGFR TKI单药组或EGFR TKI联合化疗组患者的中位PFS更优(8.0个月vs 4.0个月,P=0.012;10.0个月vs 4.0个月,P=0.037;图1 C)

图1 PFS分析

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不良事件

1/2级皮疹是EGFR TKI单药组(33.3%)和EGFR TKI+克唑替尼组(22.2%)最常见的不良事件。接受联合治疗患者的主要3/4级不良事件包括腹泻(n=1)、天冬氨酸氨基转移酶升高(n=1)和恶心/呕吐(n=1)。EGFR TKI单药组与EGFR TKI+克唑替尼组的1/2级不良事件无差异,但是,EGFR TKI+克唑替尼组的3/4级皮疹明显更高(33.3% vs 0%,P=0.026,表1)。

表1 安全性分析

讨论与结论

由MET扩增或MET外显子14跳跃突变是目前公认的NSCLC治疗靶点之一,临床上可获益于克唑替尼或其他MET TKI。但也有患者存在EGFR突变和MET突变,这与NSCLC对EGFR TKI的原发性耐药有关。目前,对于这部分患者仍缺乏最佳治疗决策。

这是探索EGFR TKI单药或联合克唑替尼或化疗的首个回顾性研究。该研究支持为EGFR突变、MET扩增或过表达患者的一线治疗方案提供了证据支持,包括EGFR TKI、或EGFR TKI联合克唑替尼/化疗。此外,研究还发现,与EGFR TKI+克唑替尼相比,EGFR TKI单药治疗疗效相当且毒性更少。

参考文献:

Mi J, Huang Z, Zhang R, et al. Molecular characterization and clinical outcomes in EGFR-mutant de novo MET-overexpressed advanced non-small-cell lung cancer. ESMO Open. 2022 Feb;7(1):100347. doi: 10.1016/j.esmoop.2021.100347.

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