EGFR突变/MET扩增共存突变NSCLC患者的”最佳”一线方案是？| 洞见前沿

EGFR TKI可明显改善EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的预后。而EGFR TKI的获得性耐药一般包括两种机制：EGFR信号通路依赖和非依赖机制。MET突变，尤其是MET扩增是EGFR TKI获得性耐药最常见的EGFR非依赖机制之一。

鉴于MET在正常细胞功能中的关键作用，MET突变通常被认为是肺癌进展的主要驱动因素之一。临床前研究显示，肿瘤中同时存在EGFR突变和MET扩增/过表达会降低EGFR TKI的敏感性，这对临床治疗提出了挑战。

MET扩增通过激活ERBB3信号通路介导EGFR TKI的耐药性，而激活肿瘤生长的旁路机制。克服这种耐药性的潜在有效策略是EGFR TKI联合MET TKI。多项前瞻性和回顾性研究证实了EGFR TKI+MET TKI在EGFR TKI治疗进展后MET扩增/过表达患者中的疗效。

但EGFR突变和MET扩增/过表达共存突变初治晚期NSCLC患者的最佳一线治疗策略仍存在争议。因此，研究者开展了一项回顾性研究，以探索这类患者的最佳一线治疗方案。

研究对4112例初治NSCLC患者进行了EGFR敏感突变和原发MET扩增/过表达检测。使用免疫组织化学(IHC)方法检测MET 过表达状态。样本收集时间为2015年9月至2021年1月。给予EGFR敏感突变、MET过表达/扩增患者EGFR TKI单药治疗或EGFR TKI联合克唑替尼或EGFR TKI联合化疗或仅化疗。

主要纳入标准包括：年龄>18岁，IIIB至IV期局部晚期不可切除疾病，或基于第8版美国癌症分期系统的晚期疾病，经组织学证实为肺腺癌/肺鳞癌，基线时NGS或IHC检测发现EGFR敏感突变和MET扩增/过表达，既往未接受过化疗或靶向治疗。

在经筛选的4112例患者中，在2.7%（111/4112）患者中同时检测到EGFR敏感突变和MET过表达。104例基线时EGFR突变和MET过表达/扩增的初治NSCLC患者最终纳入研究。中位年龄为56岁（范围：27-84岁），103例（99%）患者为肺腺癌，92例（88.5%）患者为IV期疾病，72例（69.2%）患者从不吸烟。

104例患者为MET过表达，其中分别有89例（85.7%）和15例（14.3%）患者为高水平MET过表达（IHC3+）和低水平MET过表达（IHC2+）。在所有患者中，分别有65例（62.5%）、26例（25.0%）和13例（12.5%）患者存在EGFR外显子19缺失、EGFR外显子21 L858R点突变和罕见EGFR突变（包括EGFR外显子18 L861Q突变、G719X突变）。接受两组治疗患者的分子特征无明显差异。

患者的总体中位无进展生存期（PFS）为7.0个月（图1A）。其中，48例（46.2%）患者接受一线EGFR TKI单药治疗，9例（8.7%）接受克唑替尼+EGFR TKI，12例（11.5%）接受EGFR TKI联合化疗，35例（33.6%）接受了化疗。各组的基线临床特征相似。

在接受EGFR TKI单药治疗的48例患者中，22例患者达到部分缓解（PR），19例患者治疗两个周期后达到疾病稳定（SD），客观缓解率（ORR）为45.8%，疾病控制率（DCR）为85.4%。7例（14.6%）患者未能从EGFR TKI单药治疗中获益。

EGFR TKI+克唑替尼组9例患者的DCR为88.9%。EGFR TKI+化疗组的ORR为41.7%，DCR为100%。在接受化疗的35例患者中，经过两个周期的治疗，3例患者达到PR，27例患者达到SD，ORR为8.6%，DCR为85.7%。

接受含EGFR TKI方案（包括EGFR TKI单药治疗，或联合克唑替尼或化疗）患者的ORR显著优于接受化疗的患者（45.8%、88.9%、41.7% vs 8.6%，P<0.001）。在接受EGFR TKI单药或联合克唑替尼或化疗的患者中，未发现ORR有统计学差异（P=0.993）。

EGFR TKI单药组或EGFR TKI联合克唑替尼组或联合化疗组患者的PFS显著优于仅化疗组（中位PFS：8.0个月 vs 4.0个月，P=0.031，图1B）。与化疗组相比，EGFR TKI单药组或EGFR TKI联合化疗组患者的中位PFS更优（8.0个月vs 4.0个月，P=0.012；10.0个月vs 4.0个月，P=0.037；图1 C）

图1 PFS分析

1/2级皮疹是EGFR TKI单药组（33.3%）和EGFR TKI+克唑替尼组（22.2%）最常见的不良事件。接受联合治疗患者的主要3/4级不良事件包括腹泻（n=1）、天冬氨酸氨基转移酶升高（n=1）和恶心/呕吐（n=1）。EGFR TKI单药组与EGFR TKI+克唑替尼组的1/2级不良事件无差异，但是，EGFR TKI+克唑替尼组的3/4级皮疹明显更高（33.3% vs 0%，P=0.026，表1）。

表1 安全性分析

由MET扩增或MET外显子14跳跃突变是目前公认的NSCLC治疗靶点之一，临床上可获益于克唑替尼或其他MET TKI。但也有患者存在EGFR突变和MET突变，这与NSCLC对EGFR TKI的原发性耐药有关。目前，对于这部分患者仍缺乏最佳治疗决策。

这是探索EGFR TKI单药或联合克唑替尼或化疗的首个回顾性研究。该研究支持为EGFR突变、MET扩增或过表达患者的一线治疗方案提供了证据支持，包括EGFR TKI、或EGFR TKI联合克唑替尼/化疗。此外，研究还发现，与EGFR TKI+克唑替尼相比，EGFR TKI单药治疗疗效相当且毒性更少。