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王宝成教授:2022 CSCO免疫治疗指南新增MSI-H/dMMR用药推荐篇章,恩沃利单抗首次获得指南推荐

*仅供医学专业人士阅读参考

2022中国临床肿瘤学会(CSCO)免疫检查点抑制剂临床应用指南中推荐恩沃利单抗作为微卫星高度不稳定(MSI-H)/错配修复基因缺陷(dMMR)实体瘤患者二线治疗优选!

2022年4月23-24日,CSCO指南大会于线上召开,全国各地肿瘤领域的专家齐聚一堂见证指南更新。恩沃利单抗是全球首个皮下注射剂型的PD-L1单抗,2021年获得中国国家药品监督管理局(NMPA)批准用于不可切除或转移性的MSI-H/dMMR成人晚期实体瘤患者的治疗,《2022年CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南》(以下称“指南”)也将其纳入晚期胃癌二线治疗I级推荐、MSI-H/dMMR晚期实体瘤二线及以上治疗I级推荐以及结直肠癌二线及以上治疗II级推荐。

鉴于此,“医学界”特邀济南军区总医院王宝成教授针对本次指南更新以及免疫治疗未来探索等问题进行深入解读。

新版指南更新要点速递,覆盖消化道领域全线治疗

王宝成教授分享道:“截至目前,国内共有13款PD-1/PD-L1单抗药物上市,从作用机制上来说,其中9款是PD-1单抗,4款是PD-L1单抗。此外,免疫检查点抑制剂还包括了CTLA-4抑制剂。在新药不断涌现,免疫治疗的研发布局逐渐拓宽,竞争趋势进一步扩大,推进速度也进一步加快的特点背景下 ,亟需要进行及时、规范、权威的临床应用指导方面的更新。


本次指南更新在2021版基础上根据近年来获批的适应证和公布的临床研究数据进行调整,其中涉及了17类瘤种,改动或新增内容较多的瘤种主要为小细胞肺癌、晚期食管癌、胃癌以及恶性淋巴瘤等。另外,最新的指南中新增了MSI-H/dMMR、TMB-H实体瘤人群治疗推荐章节。除此之外,在免疫单药治疗的基础上,免疫联合治疗的策略不断丰富,免疫治疗前移相关内容也不乏亮点。”


作为消化道肿瘤领域的专家,谈到本次指南更新的重点内容,王宝成教授指出本次消化道肿瘤在指南中更新的重点主要在于食管癌、胃癌、结直肠癌以及肝癌。


01

食管癌:

  • 更新点1:一线治疗新增“特瑞普利单抗+顺铂+紫杉醇、信迪利单抗+顺铂+紫杉醇/5-FU、纳武利尤单抗+顺铂+5-FU、纳武利尤单抗+伊匹木单抗、卡瑞利珠单抗+顺铂+紫杉醇\”为I级推荐。

  • 更新点2:二线治疗新增“替雷利珠单抗”为I级推荐。

02

胃癌:

  • 一线治疗中,新增“PD-L1 CPS≥5,XELOX联合信迪利单抗(1A类证据)为I级推荐;新增\”PD-L1 CPS<5或检测不可及,FOLFOX/XELOX联合纳武利尤单抗(1B类)”、“PD-L1 CPS<5或检测不可及,XELOX/联合信迪利单抗(1B类)”为II级推荐 。

  • 一线治疗中,新增“纳武利尤单抗联合伊匹木单抗(2B类,dMMR/MSI-H)、帕博利珠单抗单药联合顺铂/氟尿嘧啶(2B类,dMMR/MSI-H)、纳武利尤单抗联合FOLFOX/XELOX(2B类,dMMR/MSI-H)”为III级推荐;新增“一线治疗(HER2阳性)内容。

  • 二线治疗,新增恩沃利单抗(2A类证据,dMMR/MSI-H)为I级推荐。

  • 三线或后线治疗,删除\”帕博利珠单抗\”Il级推荐。

03

结直肠癌:

  • 在一线、二线和三线姑息治疗中,删除“无论RAS和BRAF基因突变状态”。

MSI-H/dMMR检测指导晚期结直肠癌治疗方案选择,并提示预后良好

王宝成教授强调:“今年的指南中新增了关于MSI-H/dMMR实体瘤瘤种的全新章节,针对MSI-H/dMMR结直肠癌,一线治疗推荐帕博利珠单抗(1A类);二线及以上治疗推荐帕博利珠单抗(1A类)或恩沃利单抗(2A类)。针对MSI-H/dMMR晚期实体瘤:二线及以上治疗推荐恩沃利单抗(2A类)或帕博利珠单抗(3A类),以上均为I级推荐。


MSI-H/dMMR是指导免疫治疗重要的生物标志物,具有阳性指标的人群,无论肿瘤生长在任何器官或部位,多数均可通过免疫检查点抑制剂治疗获益。这是比较典型的‘篮子治疗策略’,反映的是‘异病同治’的治疗理念。目前MSI-H/dMMR的检测在国际上已经获得了充分的认可,美国国家综合癌症网络(NCCN)不同瘤种的指南均推荐其作为常规检测。然而,国内部分医院的医生和患者对于该标志物的检测却存在认知不足和检测不规范等多种问题,因此有必要得到进一步重视。


MSI-H/dMMR不仅是免疫检查点抑制剂治疗的正向性生物标志物,更是结直肠癌预后较好以及化疗方案选择的生物标志物。研究表明,MSI-H/dMMR患者难以从氟尿嘧啶类药物中获益。因此需要注意的是,针对肿瘤患者特别是晚期结直肠癌患者即便接受经典化疗方案,也有必要进行MSI-H/dMMR检测并强调此检测的重要性。”

指南推荐截图

恩沃利单抗获得CSCO推荐用于MSI-H/dMMR患者二线治疗,全新给药方式助力肿瘤慢病化管理

王宝成教授分享道:“作为全球首个获批的皮下注射的PD-L1单抗,恩沃利单抗在本次指南更新中被推荐用于MSI-H/dMMR消化道肿瘤和实体瘤的二线治疗。此次推荐是基于一项国内临床II期试验KN035-CN006研究的结果,恩沃利单抗单药(150mg QW给药方案)用于103例MSI-H/dMMR实体瘤患者二线及以上治疗。

该研究主要终点为ORR,次要终点为PFS、OS等指标,研究结果显示全体受试者的客观缓解率(ORR)为44.7%,中位无进展生存期(PFS)为11.1个月,1年总生存(OS)率为74.6%其中包括了65例结直肠癌患者,ORR为43.1%,胃癌患者的ORR为55.6%[1-2]


此外,在II期临床研究中,恩沃利单抗良好的总体安全性也得到了确证。在该研究中,不良反应的发生率较低,大多数患者级别均为1-2级,≥3级不良反应发生率为16%,未发生5级不良反应。同时没有出现新的毒性反应信号,安全性良好,可控可耐受。值得一提的是,该研究未发生免疫相关性肺炎、免疫相关性结肠炎、免疫相关性肾炎以及免疫相关的神经系统不良反应。


恩沃利单抗作为全球首个皮下注射PD-L1单抗,其剂型非常独特,也为临床治疗提供了全新的给药方式,给医生和患者都带来了很好的便捷性。相较于其他的PD-1/PD-L1单抗,皮下注射的方式不仅可以避免静脉给药可能引起的输注反应,还有利于免疫治疗的长期用药,助力实现肿瘤慢病化管理。”


前景无限,多方探索助力免疫治疗更上一层楼

针对免疫治疗在消化道肿瘤的未来探索方向,王宝成教授谈道:“目前免疫治疗在消化道肿瘤领域中的疗效可谓是忧喜参半,虽然免疫治疗以及免疫联合治疗相比于既往的化疗和靶向治疗疗效提升明显,创新性药物和研究不断出现,但是消化道肿瘤的免疫总体疗效相比于非小细胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤等免疫治疗效果较好的瘤种仍存在较大的差距。


其主要的原因在于免疫治疗的疗效与肿瘤自身的异质性、机体免疫状态、肿瘤微环境、获得性耐药等多种因素相关,因此未来消化道肿瘤的免疫治疗更需要向‘精准’和‘拓展’两个方向进行探索。

所谓精准治疗,即是需要精准筛选出免疫优势人群和劣势人群,不仅需要研究与疗效正相关的肿瘤标志物,还需要关注毒性、耐药性、超进展等相关负向性标志物。同时,对于患者的机体情况,包括肿瘤相关基因检测、表观遗传学指标、患者体质评分、年龄等因素的个体化检测和评估也是非常重要的。


对于拓展治疗的方向,第一,就是拓展免疫联合治疗方式,目前来说免疫单药治疗的效果有限,未来还需要更多的探索免疫联合化疗、靶向药物、抗血管生成药物、细胞免疫、溶瘤病毒等多种手段的联合治疗策略。

第二,就是拓展研发更新、更多不同类型的免疫检查点抑制剂,比如双抗、多抗等新型免疫药物,也需要不断地新增研究的种类和布局,增加循证医学证据。除此之外还有其他的拓展方向,比如免疫治疗毒副反应处理、逆转免疫治疗耐药、免疫治疗使用线数前移、如何在肿瘤早期与手术/微创治疗进行联合等。消化道肿瘤的治疗任重而道远,我们也期待免疫治疗未来能够在消化道肿瘤的治疗中发挥越来越重要的作用。”

专家简介

王宝成 教授

解放军第960医院主任医师、教授、博士研究生导师

原济南军区总医院副院长、肿瘤学研究所所长

博士 、留美博士后

军队技术3级、文职2级专家

荣获国务院政府特殊津贴

荣获联合国和平勋章

荣获第三届“国之名医-卓越建树”称号

CSCO常务理事

CSCO免疫治疗专委会主任委员

全军肿瘤专业委员会副主委

中央军委保健会诊专家

山东医师协会副会长

国家药物临床验证机构主任

《中华消化病与影像杂志》主编等

参考文献:

[1]Li J, Deng Y, Zhang W, et al. Subcutaneous envafolimab monotherapy in patients with advanced defective mismatch repair/microsatellite instability high solid tumors[J]. Journal of Hematology & Oncology, 2021, 14(1): 95.

[2]沈琳,李健,邓艳红,等. Envafolimab(KN035)单药治疗MSI-H/dMMR晚期实体瘤的有效性和安全性的单臂、多中心Ⅱ期研究数据更新[abstract]. 2021CSCO: 10142.

*此文仅用于向医学人士提供科学信息,不代表本平台观点

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