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双靶向组合疗法新适应证获批,治疗BRAF V600突变阳性NSCLC

*仅供医学专业人士阅读参考

达拉非尼+曲美替尼获批用于BRAF V600突变阳性NSCLC!

2022年3月24日,中国国家药品监督管理局(NMPA)批准达拉非尼+曲美替尼组合疗法用于治疗BRAF V600突变阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者
在中国,该组合疗法已经于2019年12月首次获批用于治疗BRAF V600突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤。2020年3月,该组合疗法获批用于BRAF V600突变的3期黑色素瘤完全切除后的辅助治疗。

BRAF V600突变阳性NSCLC预后差
存在未被满足的治疗需求
BRAF基因位于7号染色体长臂,编码丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,是继表皮生长因子受体(EGFR)、间变性淋巴瘤激酶(ALK)以及c-ros肉瘤致癌因子-受体酪氨酸激酶(ROS1)基因之后,NSCLC的又一重要驱动基因[1]

BRAF突变在NSCLC中发生率约为1%-3%。然而对于这部分患者而言,含铂双药化疗效果差,预后通常不佳。
在众多BRAF基因突变类型中,V600突变是其中最具有致癌与诊疗价值的突变类型之一,包括V600E、V600D、V600K、V600R等。约50%的患者为BRAF V600E突变。

双靶联合给BRAF V600患者带来生存获益

既往一项单中心、多队列的临床试验结果显示,患者口服达拉非尼单药治疗同样取得了33%的客观缓解率(ORR),5.5个月的中位无进展生存期(PFS)以及12.7个月的中位总生存期(OS)[2]
达拉非尼给BRAF V600患者带来了生存获益。是否联合疗法能够给患者带来更长的生存期呢?BRF113928研究[3]结果证明达拉非尼联合曲美替尼组合疗法给初治、经治BRAF V600患者均带来了10个月以上的中位PFS。
BRF113928研究纳入了组织病理学或细胞病理学确认的转移性NSCLC患者且患者携带BRAF V600E突变,PS评分0~2分。按患者既往治疗情况分两个队列:经治队列(接受过1~3种不同治疗)及初治队列。符合入组标准的患者接受达拉非尼150mg bid联合曲美替尼2mg qd治疗,直至疾病进展、出现不可耐受毒性反应或患者退出。主要终点为研究者评估的ORR,次要研究终点为研究者评估的PFS、缓解持续时间(DoR)、OS及安全性。
结果显示,达拉非尼联合曲美替尼联合治疗BRAF V600E NSCLC的结果显示,初治和经治患者的ORR分别为63.9%和68.4%,DCR分别为75%和80.7%,中位PFS分别为10.8个月和10.2个月。
经治组和初治组的中位PFS
初治和经治患者中位OS分别为17.3个月和18.2个月。在初治患者中4年生存率34%,5年生存率为22%;经治患者中,4年生存率为26%,5年生存率为19%。
经治组和初治组的OS趋势

鉴于达拉非尼联合曲美替尼组合疗法的PFS、OS获益,目前,该疗法已经被美国国家综合癌症网络(NCCN)、欧洲肿瘤内科学会(ESMO)推荐为BRAF V600E突变NSCLC治疗优选。2021年CSCO肺癌指南也推荐该组合疗法作为IV期BRAF V600E突变的NSCLC一线治疗的II级推荐。

BRAF V600突变阳性NSCLC免疫or靶向疗法的探索

对于BRAF突变靶向治疗的探索

一项发表在《欧洲癌症杂志》的研究显示[4],PI3K-AKT-mTOR和RAS-RAF-MEK通路异常再激活,可能是BRAF V600E突变导致EGFR阳性NSCLC出现耐药的原因之一。而此项研究,也为相关靶向治疗研究提供了理论依据。
在一项名为VE-BASKET[5]的篮子研究中,接受维莫非尼治疗的BRAF V600突变的NSCLC患者,PFS为6.5个月,ORR达到了37%。在AcSé研究[6]也得到了类似的数据,患者ORR为45%,PFS为5.2个月。
对于BRAF突变免疫治疗的探索

一项纳入了39例BRAF突变晚期NSCLC患者的以色列研究[7]显示,BRAF突变与PD-L1高表达存在相关性,BRAF突变NSCLC患者PD-L1高表达的比例约42%-50%。但研究同时提示,BRAF突变与MSI-H不具有相关性。在接受免疫治疗的患者中,PD-L1表达≥50%的患者中位PFS与ORR均要显著高于PD-L1表达在PD-L1表达<50%的患者。

目前,针对BRAF突变NSCLC可选择的治疗策略越来越多,相关研究也在进行积极的探索。或许目前我们无法避免患者发生耐药的情况,但随着研究的不断深入,相信未来还会有更多的靶向或免疫治疗药物可为BRAF突变患者带来更好的疗效。

参考文献:

[1]《2020年度中国抗肿瘤新药临床研究的现状总结》
 

[2] Planchard D,Kim TM,Mazieres J,et al.Dabrafenib in patients with BRAF(V600E)-positive advanced non-small-cell lung cancer:a single-arm,multicentre,open-label,phase 2 trial.Lancet Oncol.2016,17(5):642-50.
 
[3] Odogwu L,Mathieu L,Blumenthal G,et al.FDA Approval Summary:Dabrafenib and Trametinib for the Treatment of Metastatic Non-Small Cell Lung Cancers Harboring BRAF V600E Mutations.Oncologist.2018 Jun;23(6):740-745.doi:10.1634/theoncologist.2017-0642.Epub 2018 Feb 7.PMID:29438093;PMCID:PMC6067947.
 

[4] Facchinetti F,Lacroix L,Mezquita L,et al.Molecular mechanisms of resistance to BRAF and MEK inhibitors in BRAFV600E non-small cell lung cancer.Eur J Cancer.2020 Jun;132:211-223.doi:10.1016/j.ejca.2020.03.025.Epub 2020 May 6.PMID:32388065.
 

[5] Subbiah V,Gervais R,Riely G,et al.Efficacy of Vemurafenib in Patients With Non-Small-Cell Lung Cancer With BRAF V600 Mutation:An Open-Label,Single-Arm Cohort of the Histology-Independent VE-BASKET Study.JCO Precis Oncol.2019 Jun 27;3:PO.18.00266.doi:10.1200/PO.18.00266.PMID:32914022;PMCID:PMC7446432.
 
[6] Mazieres J,Cropet C,MontanéL,et al.Vemurafenib in non-small-cell lung cancer patients with BRAFV600 and BRAFnonV600 mutations.Ann Oncol.2020 Feb;31(2):289-294.doi:10.1016/j.annonc.2019.10.022.Epub 2020 Jan 3.PMID:31959346.
 

[7] Dudnik E,Peled N,Nechushtan H,et al.BRAF Mutant Lung Cancer:Programmed Death Ligand 1 Expression,Tumor Mutational Burden,Microsatellite Instability Status,and Response to Immune Check-Point Inhibitors.J Thorac Oncol.2018 Aug;13(8):1128-1137.doi:10.1016/j.jtho.2018.04.024.Epub 2018 Apr 30.PMID:29723688.

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