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ESR1突变新型乳腺癌治疗策略研究进展

编码雌激素受体(ER)的ESR1基因突变已成为内分泌治疗产生耐药性的重要驱动因素,而内分泌治疗是ER阳性/HER2阴性乳腺癌患者的治疗基础。

经芳香化酶抑制剂(AI)治疗后,经过治疗选择,患者中可能会出现ESR1突变,与预后较差相关。随着研究者的不断探索,可改善该类患者预后的新治疗策略已崭露头角。

研究表明,监测血液中的ESR1突变状态有助于指导治疗决策,但临床实用性的证据仍不足。2021 SABCS大会上,PADA-1试验结果首次证明ESR1突变可在肿瘤进展之前被检测到,并且可以通过将AI治疗转换为氟维司群(一种选择性雌激素受体下调剂,SERD)使ESR1突变得到有效抑制。

研究者也正在探寻下一代内分泌疗法,希望新疗法在ESR1突变患者中更有效。如果疗效得到证实,这些药物加入到AI或氟维司群或可作为标准治疗方案。

ESR1突变与AI治疗

内分泌疗法包括几类不同的药物,这些药物或通过例如来曲唑、阿那曲唑和依西美坦等AI抑制雌激素产生或通过新型选择性雌激素受体调节剂(SERM)(例如他莫昔芬)、SERD(例如氟维司群)等疗法阻断ER信号通路。

内分泌疗法现已被纳入ER阳性/HER2阴性患者的新辅助治疗、辅助治疗和转移性疾病的治疗中。虽然大多数患者最初可从这些药物中获益,但耐药性对疗效提出了重大挑战。为改善患者的预后,长期以来,研究者一直在寻求这种耐药性的机制。

相关研究显示,随着联合治疗的引入,这部分患者的预后得到明显改善。内分泌治疗已成功与靶向治疗联合,包括CDK4/6抑制剂和PI3K抑制剂,这类药物靶向的信号通路与内分泌治疗的耐药性相关。

转移性ER阳性乳腺癌患者通常会发生ESR1激活突变,这一发现让人们越来越认识到ESR突变是获得性耐药的关键机制之一。转移性ER阳性乳腺癌的相关研究发现,未接受内分泌治疗患者ESR1突变的发生率<1%,但在接受内分泌治疗的患者中,ESR1突变发生率高达40%。在接受新辅助和辅助内分泌治疗的患者中也发现了ESR1突变,发生率约为2%~7%,明显低于转移性患者的发生率。

研究显示,ESR1突变主要在AI治疗后出现。因此,ESR1突变对于转移性乳腺癌的内分泌治疗的选择具有重要意义。临床前研究显示,ESR1突变显著降低了氟维司群和他莫昔芬对ER结合的亲和力。

然而,这些突变的进化可能比想象中的更微妙。III期PALOMA-3试验中,内分泌治疗进展的患者被随机分配至氟维司群±CDK4/6抑制剂哌柏西利,结果发现,氟维司群治疗后Y537S突变明显“富集”。该结果表明ESR1 Y537S驱动了氟维司群的耐药性。

预测性生物标志物

回顾性分析证实,ESR1突变与接受AI治疗患者的预后较差相关。SoFEA和EFECT试验的AI组评估了氟维司群对比依西美坦在非甾体类AI治疗进展后的疗效,与ESR1野生型相比,ESR1突变患者的中位无进展生存期(PFS)、1年总生存(OS)率明显缩短。

根据NCCN指南,ESR1突变很明确是AI单药治疗获得性耐药的重要机制,但在当前治疗模式中,单药内分泌治疗并不是二线及后续治疗的首选方案。相反,内分泌治疗通常与CDK4/6抑制剂或mTOR抑制剂依维莫司或PI3K抑制剂alpelisib联合用于PIK3CA突变患者。

对临床试验相关数据进行分析显示,ESR1突变提示接受AI联合CDK4/6抑制剂治疗患者的预后较差,但不能预测接受氟维司群+CDK4/6抑制剂治疗患者的预后

在BOLERO-2试验中,无论患者ESR1状态如何,依西美坦联合依维莫司能为患者带来中位PFS改善,但ESR1突变与中位OS较短相关。同时,一项I/II期试验显示评估了alpelisib+AI的疗效,结果显示,ESR1突变与临床获益较差相关。

正在进行的II期BYLieve试验评估了alpelisib+氟维司群(队列A)或来曲唑(队列B)用于CDK4/6抑制剂+AI或氟维司群治疗进展后PIK3CA突变ER阳性/HER2阴性晚期乳腺癌的疗效。

2021 SABCS大会上,研究者公布了ESR1突变对两个队列疗效的影响结果。在A队列中,有或无ESR1突变患者的中位PFS无显著差异(5.55个月 vs 8.28个月,P=0.3)。而在B队列中,ESR1突变患者的中位PFS明显更短(4.57个月vs 7.03个月,P=0.02)。

新型治疗策略

正在开展的临床研究重点聚焦为ESR1突变患者寻求更有效的治疗策略,许多的药物正在开发中,包括新型SERM例如lasofoxifene;口服SERDs,例如elacestrant和amcenestrant(SAR439859);首创选择性ER拮抗剂H3B-6545等

SERM——他莫昔芬类药物,是首个获批用于治疗乳腺癌的内分泌疗法。SERM在ESR1突变乳腺癌中也显示出抗肿瘤活性。II期ELAINE研究正在探索lasofoxifene对比氟维司群用于ESR1突变患者中的疗效。期待研究数据的公布。

在I/II期AMEERA-1试验中,曾接受内分泌治疗的ER阳性/HER2阴性转移性乳腺癌患者接受amcenestrant±哌柏西利都显示出有希望的抗肿瘤活性(无论ESR1突变状态如何)。

I期EMBER结果显示,无论ESR1突变状态如何,单用另一种口服SERD——imlunestrant在经多线治疗ER阳性/HER2阴性转移性乳腺癌患者中显示出临床获益。

上述药物和其他药物正在进行III期临床研究,以评估ESR1突变对患者预后的影响。2021 SABCS大会上,III期EMERALD研究评估了Elacestrant对比内分泌治疗(氟维司群或AI)在既往接受过1线或2线内分泌治疗的ER阳性/HER2阴性转移性乳腺癌患者的疗效。

在接受随机随机分组的477例患者中,228例患者存在ESR1突变。在总人群中,elacestrant将疾病进展或死亡风险降低了30%(HR=0.697,P=0.0018)。elacestrant的疗效在ESR1突变患者中更为明显,疾病进展或死亡的风险降低了45%(HR=0.546,P=0.0005)。在中期OS分析中,elacestrant在总人群和ESR1突变人群中均显示出OS明显改善。

其他正在进行的新型内分泌疗法的相关研究仅纳入ESR1突变患者。Lasofoxifene是临床开发中新型SERM的佼佼者,目前研究者正在开展II期ELAINE和ELAINE-2试验。前者探索了lasofoxifene对比氟维司群在AI和CDK4/6抑制剂联合治疗后进展的ESR1突变ER阳性/HER2阴性转移性乳腺癌患者中的疗效。而在ELAINE-2研究中,研究者探索了lasofoxifene+阿贝西利在该类患者中的疗效。

参考文献:

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