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一文总览 | 填补空白:非小细胞肺癌HER2变异检测最新专家共识

乳腺癌和胃癌领域已制定了人表皮生长因子受体2(HER2)检测的指南,但非小细胞肺癌(NSCLC)领域的指南尚未完全建立。近日,ESMO Open杂志公布了NSCLC中HER2检测共识,主要聚焦于HER2突变NSCLC的临床病理特征、治疗方法、检测方法和诊断标准,该共识填补了NSCLC中HER2变异检测的空白。

HER2是一种具有细胞内酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白受体。一般认为,HER2突变是预后不良的标志物。靶向HER2的抗体药物偶联物(ADC),例如T-DXd(DS-8201)和维迪西妥单抗(RC48),已获批用于HER2阳性乳腺癌和胃癌。

 
同时,研究者也评估了HER2靶向药物在晚期 NSCLC 患者中的疗效,包括 T-DXd、来那替尼、阿法替尼、poziotinib和吡咯替尼,其中,部分药物已显示出临床益处。因此,HER2突变对于 NSCLC 患者的生存获益至关重要。

随着致癌驱动基因的发现和酪氨酸激酶抑制剂的获批,晚期NSCLC的治疗策略已从基于病理学结果的治疗模式转变为基于分子特征的治疗模式。这些进展使 NSCLC的伴随诊断成为临床决策的新标准之一,其中包括HER2变异。HER2变异主要包括HER2突变、HER2扩增和HER2过表达,在NSCLC中的发生率分别为1%-6.7%、2%-22%和7.7%-23%,均与不良预后相关。


NSCLC领域HER2变异检测的关键共识要点
1
NSCLC中HER2变异的流行病学

亚洲人群中HER2突变的发生率在数值上似乎高于欧洲和美国人群(1.4%-6.7% vs 1%-3%)。HER2外显子20插入突变是最常见HER2突变(48%),不同研究中HER2扩增和HER2表达的发生率有差异,需要进一步研究。

2
HER2变异NSCLC的临床病理学特征
HER2突变NSCLC更常见于腺癌或腺鳞癌、从不吸烟者和女性;在HER2扩增或 HER2过表达NSCLC患者中未观察到明显的特征。
3
HER2变异检测目前的建议
HER2突变检测应作为第二代测序(NGS)初始大panel检测的一部分,应优先包括HER2外显子20插入突变;
对于满足以下两个或三个标准的不可切除III期和IV期NSCLC患者,建议应尽可能进行HER2突变检测:(a)肺腺癌或腺鳞癌;(b)没有或轻微吸烟史;(c)女性。
当对EGFR TKI治疗产生耐药性时,建议进行HER2扩增检测。此外,临床试验中推荐纳入HER2扩增和表达NSCLC患者。
4
HER2变异NSCLC 患者的治疗

HER2抗体±PD-1/PD-L1抑制剂在HER2突变NSCLC患者中的疗效有限;
ADC(例如T-DXd、T-DM1)和TKI(例如吡咯替尼)有望成为HER2突变 NSCLC患者新的治疗选择。HER2过表达NSCLC患者的靶向治疗需要进一步研究。
5
样本收集——用于检测HER2变异
不论何时,只要肿瘤组织可用,应作为首选用于HER2突变检测;
如果肿瘤组织不可用或太少,则应使用其他样本,例如ctDNA。
6
HER2突变的检测技术和平台

Sanger测序、ARMS-PCR、ddPCR和NGS都可用于HER2突变检测。NGS是首选,理想的NGS检测平台应该能够识别出与临床治疗相关所有类型的HER2外显子20突变,包括外显子20 YVMA插入、非YVMA插入突变和错义突变。

7
HER2扩增的检测技术与平台

FISH 推荐用于NSCLC 临床研究中的HER2扩增检测。在目前的临床实践中,NGS是检测NSCLC中HER2扩增的常用方法。
  • FISH检测HER2扩增的标准:

-HER2与CEP17的比率≥2.0:HER2扩增阳性;
-HER2与 CEP17的比率<2.0:
HER2拷贝数≥6.0:HER2扩增阳性;
HER2拷贝数<4.0:HER2扩增阴性
HER2拷贝数≥4.0但<6.0:无法确定扩增状态
-多个HER2信号聚集:无需计算,即HER2扩增阳性

8
HER2表达检测技术和平台
临床实践中,NSCLC患者中不经常检测 HER2 表达,推荐免疫组织化学(IHC)法可作为检测 HER2表达的标准方法;
  • IHC检测HER2表达的标准:

-0:HER2表达阴性;
-1+:需要进一步的研究以确认1+是否应视为阴性或HER2低表达;
-2+、3+:HER2表达阳性。
-由于NSCLC中FISH和IHC的一致性较差,IHC2+/3+ NSCLC患者不需要使用 FISH法再确认HER2表达。

9
HER2变异检测的未来方向和优化策略

需要进一步完善HER2突变、扩增和 HER2 表达的检测流程和伴随诊断;
鼓励HER2突变NSCLC患者参加临床试验,以提供高质量证据进而进一步优化相关检测方法;
有必要探索 HER2突变NSCLC患者中的HER2 TKI耐药机制。
HER2突变的NSCLC患者的治疗
曲妥珠单抗(一种靶向HER2单克隆抗体)可改善HER2阳性乳腺癌的生存结局。但曲妥珠单抗、帕妥珠单抗在HER2扩增/过表达的NSCLC患者中表现出较小的临床价值,ORR 仅为13%。目前,尚无FDA批准的HER2靶向疗法可用于NSCLC,化疗在这类患者中的疗效也不理想。

有研究显示,与ALK/ROS1融合患者(中位PFS 9.2个月)相比,HER2突变患者从含培美曲塞化疗方案中获益更少(中位PFS 5.1个月)(P=0.004)。已有研究显示,免疫检查点抑制剂(ICI)的疗效可能优于化疗。但最新研究显示,HER2突变亚组并未不能从ICI中获益:HER2突变NSCLC 患者接受ICI单药治疗的ORR为7%,远低于KRAS(26%)、BRAF(24%)、ROS1(17%)、MRT(16%)和EGFR(12%)突变患者。

 
还有研究显示,接受免疫治疗HER2突变 NSCLC 患者的ORR为0(0/6),与HER2突变患者相比,EGFR突变患者的 PD-L1 表达明显更高(48.6% vs 19.0%,P=0.027)。这些研究都强调,需要为HER2突变NSCLC患者开发新的治疗策略。
 
在早期临床研究中显示出有希望的治疗效果。基于此,NCCN 2021 指南推荐了两种 ADC(T-DM1 和 T-DXd)用于HER2突变的 NSCLC。T-DXd是一种新型ADC,由HER2抗体、可切割接头和拓扑异构酶 I 抑制剂有效载荷组成。在一项II期试验中,接受 T-DXd 治疗的HER2突变NSCLC患者的ORR为72.7%(8/11),中位PFS为11.3个月。
 
DESTINY-Lung01是一项在HER2过表达非鳞状NSCLC患者中开展的多中心II期研究,T-DXd在HER2突变 NSCLC 队列中的ORR为55% ,中位PFS为8.2个月。在一项临床研究中,T-DM1在HER2突变 NSCLC患者中显示有效且可耐受,ORR为44%,中位PFS为5个月。
 
但由于疗效有限,T-DM1单药治疗复发性HER2阳性NSCLC的II期研究提前终止。该试验表明,在15个HER2阳性(IHC 2+/3+ 和 FISH 阳性)或外显子20 突变患者中,只有1例HER2突变获得部分缓解。

研究显示,阿法替尼在经治HER2突变 NSCLC 患者中具有抗肿瘤活性,ORR 为 19% (3/16),疾病控制率(DCR)为 69% (11/16),尤其是在外显子 20 p .A775_G776insYVMA 插入突变患者疗效明显,ORR 为 33%(2/6),DCR 为 100% (6/6)。

 
但是,一项在中国患者中开展的回顾性研究公布了相反的结果,即阿法替尼在 YVMA插入突变亚组中无治疗反应。NCCN 指南(2018 年更新,1.0 版)推荐阿法替尼作为HER2突变 NSCLC 的单药治疗,但随后在 2018 年第3版 NCCN 指南去除了该推荐。
 
一项回顾性研究显示,在 HER2 突变晚期肺癌尤其是在 A775_G776insYVMA 患者中,与阿法替尼相比,化疗可能带来更多获益。最近发表的一项研究提示YVMA 插入HER2 激酶结构域产生更刚性的构象或可导致 TKI 单一疗法的抑制作用减弱,需要加入更多化学疗法。

临床前研究提示,另一种靶向HER2 TKI吡咯替尼在HER2 YVMA插入患者中的疗效优于阿法替尼和T-DM1,并可显著抑制下游pERK和pAKT通路。

 
此外,吡咯替尼在15例HER2突变NSCLC患者中显示出有希望的临床疗效,ORR 为 53.3%,中位PFS 为6.4个月。在随后开展的一项多中心II期临床研究中,吡咯替尼在60例既往接受过铂类化疗的HER2突变肺腺癌患者中的ORR 为 30%,中位PFS 为 6.9 个月,中位总生存期(OS)为14.4个月。
另一项研究评估了poziotinib在经治EGFR和HER2外显子20突变NSCLC患者中的临床疗效,ORR 分别为14.8%和27.8%。此外,在接受两线或三线治疗的HER2突变LC 患者中的ORR分别为30%和39%。另一项研究显示,poziotinib在EGFR /HER2外显子20插入突变转移性NSCLC患者中的ORR为30%(EGFR/HER2:23%/50%),DCR为80%。

HER2扩增和/过表达NSCLC
DESTINY-Lung01 研究还纳入HER2过表达转移性 NSCLC患者的疗效,结果显示,ORR 为 24.5%,中位PFS 为5.4 个月。研究显示,T-DM1治疗HER2扩增和同时HER2突变或HER2扩增NSCLC患者的ORR分别为55% 和 50%。但在日本开展的一项T-DM1 的 II 期研究并未显示出T-DM1在HER2阳性NSCLC 患者的获益。

 
一项多中心回顾性研究纳入HER2改变的转移性 NSCLC患者,结果显示,阿法替尼用于HER2扩增患者的 ORR 为 33%,中位PFS 为 3.3 个月,中位 OS 为 13.4 个月。以上结果提示,对HER2扩增和/或过表达NSCLC患者有效的靶向药物仍需探索。

正在开展的研究
目前有关于HER2突变NSCLC 患者的临床研究正在进行中,包括PYRAMID-1 (NCT04447118),这是一项 III 期随机临床试验,旨在探索吡咯替尼对比多西他赛用于HER2外显子 20 突变且铂类化疗失败的晚期非鳞状 NSCLC 患者的疗效;DESTINY-Lung02(NCT04644237)是一项II期研究,旨在探索T-DXd 在HER2突变转移性 NSCLC 患者中的疗效。

 
Ib 期研究DESTINY-Lung03(NCT04686305)研究旨在探索T-DXd 联合免疫疗法和化疗治疗HER2阳性晚期NSCLC患者的安全性和疗效。一项IIB期研究探索了RC48 在HER2过表达或HER2突变 NSCLC患者中的 疗效(NCT04311034);I/II 期研究(NCT04818333)正在探索 SHR-A1811(HER2 ADC)在HER2改变的 NSCLC 患者中的疗效。期望HER2变异 NSCLC患者未来有更有效的治疗选择。

结语
HER2变异的检测程序和伴随诊断需要在全球范围内标准化。专家组已达成共识,检测流程见图1。需要更多的转化研究确立HER2扩增和HER2表达的HER2伴随诊断标准,并确认NSCLC中HER2突变、扩增和蛋白表达的相关性。
图 1 NSCLC HER2变异检测流程图
几种靶向药物已在HER2变异NSCLC 患者中显示出有希望的疗效。但是,HER2变异NSCLC的最佳管理需要高质量试验(例如随机 III 期研究)的进一步验证,并需要进一步探索新的治疗策略,例如ADC联合TKI、ICI或化疗等。此外,有必要探索HER2变异 NSCLC患者的耐药机制。


参考文献:
Ren S, Wang J, Ying J, et al. Consensus for HER2 alterations testing in non-small-cell lung cancer. ESMO Open. 2022 Feb;7(1):100395. doi: 10.1016/j.esmoop.2022.100395. Epub 2022 Feb 8. Erratum in: ESMO Open. 2022 Apr 20;7(3):100482. PMID: 35149428; PMCID: PMC8844658.

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