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抗肿瘤治疗,TIGIT抗体完了?成功仍有可能

*仅供医学专业人士阅读参考

选择药物组合、筛选合适人群,或成TIGIT破局密钥

今年的抗肿瘤征途中,TIGIT抗体出师不利。

3月罗氏公布旗下基因泰克的TIGIT抗体替瑞利尤单抗(Tiragolumab)在SKYSCRAPER-02的晚期小细胞肺癌三期临床试验中未成功,替瑞利尤单抗与PD-L1抗体阿替利珠单抗加化疗联用,在无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)终点未击败一线疗法阿替利珠单抗加化疗。

5月罗氏公布在SKYSCRAPER-01的非小细胞肺癌(NSCLC)III期临床试验中,相比单独使用阿替利珠单抗组的患者,替瑞利尤单抗与阿替利珠单抗未能延长联合组患者的PFS,OS数据仍在等待中。

除了罗氏以外,还有多家药厂也在进行TIGIT抗体的抗肿瘤临床试验。根据2021年的统计,超过十个TIGIT靶向药物正在研发中,其中四个在进行III期试验。领跑者是罗氏的替瑞利尤单抗和默克的vibostolimab。目前主要是与PD-1/PD-L1抗体组合,用于治疗NSCLC和食管癌[1]

目前的研究结果并不乐观。关于TIGIT抗体探索是否就此宣告失败?TIGIT抗体是否仅为昙花一现,而后泯然众人的免疫研究热门?“Cancer|深度观察”栏目就这一事件分析TIGIT成功的潜在之路。

TIGIT——目前最热门的
免疫检查点分子之一

TIGIT的全名是具有免疫球蛋白和ITIM结构域的T细胞免疫受体(T cell immune receptor with Ig and ITIM domains),是一种可以被调节性T细胞9(Treg)、活化的T细胞、自然杀伤(NK)细胞所上调的抑制性受体,和LAG-3,TIM-3并列为目前热门的免疫检查点分子之一。

临床试验成功是个合力的过程,抗体结构、作用机制、试验设计、配伍药物、入组患者、数据统计、加上运气等等。

TIGIT如何发挥抗癌作用?

TIGIT在CD8+阳性T细胞、CD4阳性T细胞、Treg细胞和NK细胞上表达,并通过“TIGIT轴”起作用。TIGIT轴受体和配体的相互作用机理相对复杂。简而言之,TIGIT轴受体与配体结合后,产生了兴奋性和抑制性信号,调节T细胞的激活状态[2]

肿瘤细胞或肿瘤微环境的抗原呈递细胞(APC)通过多重机制调节TIGIT轴,可以抑制机体抗肿瘤的免疫反应。

根据基因泰克公司的网页介绍,替瑞利尤单抗是一种全人源化单克隆,具有Fc活性的IgG1抗体,具有Fc介导的抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用(ADCC)或/补体依赖的细胞毒作用(CDC)杀伤活性,并阻断CD155-TIGIT相互作用。

临床前研究表明,靶向TIGIT可能会增强效应T细胞的功能,激活NK细胞功能,改变Treg细胞介导的免疫抑制,联合靶向TIGIT和PD-L1,可能增强免疫介导的抗肿瘤效应[3]替瑞利尤单抗依赖于T细胞对于肿瘤的杀伤,如果CD8阳性T细胞耗竭,会导致肿瘤控制不佳。

替瑞利尤单抗是IgG1抗体,根据目前两个3期试验的临床表现,我们需要思考的是继续开发Fc活性强的IgG1抗体,利用Fc介导的ADCC或/CDC活性,耗竭TIGIT配体高表达的肿瘤Tregs细胞,还是开发Fc活性弱的IgG2和IgG4型抗体,直接阻断TIGIT活性以恢复T细胞杀伤功能,并增强NK细胞的杀伤功能。

目前不但有实验室合成的新型IgG4型TIGIT抗体[4],临床试验中已有Fc活性弱IgG4型TIGIT抗体,很期待看到统计数据,来验证以上的猜测。

药物组合和患者选择:
或为TIGIT破局之路

单药疗效不佳,组合用药或为出路?

已有的临床证据表明,TIGIT抗体和另一个免疫检查点分子LAG-3抗体,在抗肿瘤治疗中的单药疗效都不高。2020年ASCO年会Bendell等报道编号为NCT02794571临床试验,招募了73名实体瘤患者。使用替瑞利尤单抗单药治疗后,部分患者出现肿瘤缩小,但未观察到客观缓解[5]

有着药厂研发工作经历的科普专栏作家Derek Lowe今年1月和5月在Science杂志的博客里吐槽肿瘤免疫治疗的临床设计提到了TIGIT抗体,说大家与其想搞个免疫联合治疗的大新闻,不如先专注于特定靶点的单药疗效[6,7]。但是单药疗效低,决定了TIGIT抗体临床突破点只能是寻求合适的协同用药以增强免疫治疗的效果。TIGIT抗体和LAG-3抗体这类药物定位就是为免疫治疗的增敏剂。

PD-L1表达水平是TIGIT合适的生物标志物吗?

研读罗氏在3期SKYSCRAPER-01临床之前的2期CITYSCAPE临床试验结果,提示我们临床试验肿瘤生物标志物的重要性。

2期CITYSCAPE临床试验是一项随机双盲的2期临床试验,招募了135名既往未接受过治疗的,无EGFR/ALK突变,肿瘤组织PD-L1表达≥1%的NSCLC患者,使用替瑞利尤单抗+阿替利珠单抗,或者安慰剂+阿替利珠单抗治疗。患者按PD-L1表达1%-49%和≥50%、鳞癌和非鳞癌、有无吸烟史进行分层。主要终点是客观缓解率(ORR)和PFS。

在全部意向治疗分析患者中,联合用药的ORR为38.8%,安慰剂组为20.6%。替瑞利尤单抗的效果在PD‑L1高表达的患者中最明显,联合用药的ORR为69%,阿替利珠单抗与安慰剂组为24.1%。本次PD-L1肿瘤比例评分≥50%的患者中,接受阿替利珠单抗和安慰剂组治疗的ORR为24.1%,与以前阿替利珠单抗单药治疗PD-L1高表达患者ORR的数据(38.3%)有所差异,应与试验设计无关,可能与样本量有关[9]

在PD-L1表达为1%-49%的患者中,治疗组之间的反应率非常相似,分别为16%和18%[7]TIGIT抗体定位为免疫治疗增敏剂,对于PD-L1低表达或者无表达的患者更具意义,这个结果已经提示我们需要思考,对于TIGIT抗体临床试验的肿瘤生物标志物选择,肿瘤组织PD-L1表达水平能否撑起一片天?

我国学者2021年对TCGA和GTEx等数据库的33种癌症分析后发现,TIGIT在癌症患者中的表达与癌症的分期、肿瘤浸润免疫细胞、效应T细胞、耗竭性T细胞、CTLA4、PD-1、PD-L1、ICOS、肿瘤突变负荷、微卫星不稳定性、DNA错配修复、DNA甲基转移酶等多种因素相关。TIGIT轴本身组成和机制的复杂性也提示我们,临床试验的肿瘤生物标志物应该是多分子。

根据2期CITYSCAPE临床试验的结果,3期SKYSCRAPER-01的入组标准是患者的肿瘤组织PD-L1高表达,目前PFS未击败对照组,提示对于TIGIT抗体的临床试验肿瘤生物标志物选择仍有优化扩充的余地,优化过后的临床试验数据也会有提升的余地。

与TIGIT抗体同为免疫治疗增敏剂的LAG-3抗体就是一个成功的例子。LAG-3与PD-1在活化的T细胞上共同表达,理论上使用双抑制剂进行免疫治疗比PD-1/PD-L1抑制剂单药效果更好,同时LAG-3/PD-L1的表达也可以作为入组患者的肿瘤生物标志物要求。

在名为RELATIVITY-047的临床试验中,以LAG-3/PD-L1作为肿瘤生物标志物,分别以LAG-3/PD-L1的表达大于或小于1%进行了分组统计,同时试验也包含了部分BRAF突变型患者,结果显示表达大于1%的患者有PFS受益[10]今年3月FDA依此结果批准了百时美纳武单抗施贵宝的LAG-3抗体瑞拉利单抗(Relatlimab)与PD-1抗体纳武利尤单抗(通称O药)用于晚期黑色素瘤患者的一线治疗。

影响免疫检查点抑制剂作用的因素是多样化的,肿瘤的基因组和表观基因组影响着肿瘤抗原特异性CD8阳性T细胞。肿瘤微环境中的血管新生影响着CD8阳性T细胞对于免疫治疗的反应。宿主的免疫反应如HLA单倍型等因素,还有近年的热门肠道菌群。

TIGIT抗体定位为增敏剂,免疫治疗联合用药可以扩展PD-1/PD-L1抗体以外的范畴,囊括更多的方法。比如吸收过去的研究经验,引入血管新生抑制剂改善肿瘤微环境,引入放疗增加肿瘤特异性抗原,配合肠道菌群移植等。如葛兰素史克考虑将开发中的TIGIT抗体EOS-448,与CD96靶向抗体GSK6097608和CD112R(PVRIG)靶向抗体SRF-813进行联合[1],或许是开拓性的尝试。

过往经验

从CTLA-4单抗的研发上看,几次甚至是长期的临床试验失败并不意味着前途的终结。相比2011年获批的伊匹单抗,阿斯利康同期产品替西木单抗(Tremelimumab)历经18年未获批上市。

伊匹木单抗和替西木单抗与CTLA-4上的同一区域结合,具有相似的结合亲和力,但与表位结合的抗体互补位不同。伊匹木单抗是有ADCC效应的IgG1型抗体,替西木单抗是无ADCC效应的IgG2型抗体[11]不同结构的抗体作用,导致了两药的同类不同命。

Arctic/Eagle/Mystic/Neptune/Danube/Kestrel等多个临床试验失败后,2021年替西木单抗在一线NSCLC Poseidon临床试验中,与PD-L1度伐利尤单抗和化疗的三联疗法OS与单独化疗相比具有统计学意义的益处[12]2022年,与度伐利尤单抗联合用于无法通过手术治疗的肝癌患者,三年后OS为30.7%,优于对照组索拉非尼的20.2%[13]18年苦练,终于可以大展身手。


结语:
免疫检查点抑制剂临床试验的不成功有多种可能,机理不对、联合用药不合适、患者选择不当,甚至是单纯的运气不好。目前TIGIT抗体的临床试验已经展示了问题,我们根据问题的表象进行具体分析,从抗体结构改进,廓清作用机制,细分入组人群,扩大联合方案等方面入手,如果可以有效应对,TIGIT抗体的成功仍然抱有可能。

参考来源:

[1]Mullard A.Immuno-oncology target TIGIT attracts a new contender.Nat Rev Drug Discov.2021 Aug;20(8):576.doi:10.1038/d41573-021-00123-6.PMID:34239092.

[2]Chauvin JM,et al.IL15 Stimulation with TIGIT Blockade Reverses CD155-mediated NK-Cell Dysfunction in Melanoma.Clin Cancer Res.2020 Oct 15;26(20):5520-5533.doi:10.1158/1078-0432.CCR-20-0575.Epub 2020 Jun 26.PMID:32591463;PMCID:PMC8045409.

[3]https://www.genentechoncology.com/pipeline-molecules/tiragolumab.html

[4]Jeong BS,et al.Structural and functional characterization of a monoclonal antibody blocking TIGIT.MAbs.2022 Jan-Dec;14(1):2013750.doi:10.1080/19420862.2021.2013750.PMID:35090381;PMCID:PMC8803117.

[5]https://ascopost.com/issues/august-10-2020/anti-tigit-antibody-plus-atezolizumab-move-forward-in-advanced-nsclc/

[6]DEREK LOWE:Hold the Synergy For Now.1/24/2022

https://www.science.org/content/blog-post/hold-synergy-now

[7]DEREK LOWE:TIGIT Troubles.5/12/2022

https://www.science.org/content/blog-post/tigit-troubles

[8]https://www.gene.com/media/press-releases/14937/2021-12-10/new-data-from-the-phase-ii-cityscape-tri

[9]Herbst RS,et al.Atezolizumab for First-Line Treatment of PD-L1-Selected Patients with NSCLC.N Engl J Med.2020 Oct 1;383(14):1328-1339.doi:10.1056/NEJMoa1917346.PMID:32997907.

[10]Tawbi HA,et al.Relatlimab and Nivolumab versus Nivolumab in Untreated Advanced Melanoma.N Engl J Med.2022 Jan 6;386(1):24-34.doi:10.1056/NEJMoa2109970.PMID:34986285.

[11]He M,Chai Y,Qi J,Zhang CWH,Tong Z,Shi Y,Yan J,Tan S,Gao GF.Remarkably similar CTLA-4 binding properties of therapeutic ipilimumab and tremelimumab antibodies.Oncotarget.2017 May 19;8(40):67129-67139.doi:10.18632/oncotarget.18004.PMID:28978021;PMCID:PMC5620161.

[12]Jacob Plieth:At long last,tremelimumab scores.5/7/2021

https://www.evaluate.com/vantage/articles/news/snippets/long-last-tremelimumab-scores

[13]Jason Mast:After 18 years in development,AstraZeneca’s CTLA-4 antibody gets the red carpet treatment at the FDA.4/25/2022

https://endpts.com/after-18-years-in-development-astrazenecas-ctla-4-antibody-gets-the-red-carpet-treatment-at-the-fda/

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