新型TKI和ADC，谁将占据HER2阳性NSCLC靶向治疗的“C位”？

 

一文解读HER2突变NSCLC靶向治疗最新进展！

存在HER2基因变异的非小细胞肺癌（NSCLC），当前已被视为一个独立的分子分型，目前被发现的HER2激活促癌机制主要有：HER2基因突变（约占全部NSCLC的1%-4%，下同）、扩增（2%-5%）及HER2蛋白过表达（2%-30%），其中20号外显子插入突变占全部HER2基因突变的96%，特点与EGFR 20号外显子插入突变类似，一般与其它驱动基因突变互斥；而由于检测手段和标准的不同，HER2扩增及蛋白过表达的明确定义尚未确立。

上述三种HER2基因变异的促癌机制不同，因此对NSCLC发生发展和治疗的影响也存在差异：HER2基因突变及扩增多见于亚裔、女性、不吸烟、组织学类型中-低分化的患者，与患者的预后关系尚不明确；而HER2蛋白过表达与NSCLC患者预后较差有关，且患者存在中枢神经系统（CNS）转移的比例可高达47%。但不论是HER2基因突变、扩增还是HER2蛋白过表达，对传统化疗的应答均不理想，因此这类患者亟待有效的靶向治疗策略。

近年来的大量研究结果显示，非选择性酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）、曲妥珠单抗联合化疗等方案，用于HER2基因变异NSCLC患者均收效不佳，而高选择性的新一代TKIs及抗体偶联药物（ADCs）疗效较为突出，将为患者带来新的治疗希望，相关临床探索在大方向上则开始转为联合靶向治疗，本文将对新型治疗手段进展及临床数据作较为全面的阐述。

选择性HER2-TKIs

1. Poziotinib（波齐替尼）

Poziotinib是一种强效、不可逆的EGFR/HER2突变小分子抑制剂，可绕过HER2 20号外显子插入突变对药物结合口袋的影响。在一项共纳入30例经治患者的单中心、临床II期研究中，Poziotinib（用量16mg QD）治疗的客观缓解率（ORR）为27%，中位缓解持续时间（DoR）为5.0个月，患者中位无进展生存期（PFS）为5.5个月，中位总生存期（OS）为15个月，提示Poziotinib用于HER2 20号外显子插入突变NSCLC患者疗效显著^[1]。

正在进行中的确证性、多中心、多队列临床II期ZENITH20研究，则同时纳入初治与经治HER2 20号外显子插入突变NSCLC患者，其中治疗90例经治患者的数据已于近期完整公布，Poziotinib治疗的ORR为27.8%，疾病控制率（DCR）为70.0%，中位DoR和PFS分别为5.1和5.5个月；对基线存在CNS转移的14例患者，Poziotinib治疗的颅内ORR为28.6%，DCR为100%^[2]；治疗48例初治患者（仅限16mg QD组）时，Poziotinib治疗的ORR为44%，DCR为75%，中位DoR和PFS分别为5.4和5.6个月^[3]。

2. 吡咯替尼

吡咯替尼（Pyrotinib）为小分子EGFR/HER2/HER4抑制剂，临床前研究中其结合HER2突变及缩瘤的效果，显著优于阿法替尼等非选择性HER2抑制剂，同步开展的临床II期研究显示，吡咯替尼治疗15例HER2 20号外显子插入突变NSCLC患者的ORR为53.3%，中位PFS为6.4个月^[4]。

后续同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授团队开展的一项前瞻性、多中心、单臂临床II期研究显示，吡咯替尼治疗60例经治HER2 20号外显子插入突变NSCLC患者的ORR为30.0%（95% CI: 18.8-43.2），中位DoR和PFS均为6.9个月，中位OS为14.4个月；患者报告的腹泻发生率达91.7%，最常见的≥3级治疗相关不良事件也为腹泻（20.0%）^[5]。

3. Tarloxotinib

Tarloxotinib为新型泛HER激酶抑制剂，对EGFR/HER2 20号外显子插入突变均有抑制作用。2020年公布的首个临床研究RAIN-701数据显示，Tarloxotinib治疗的11例经治HER2 20号外显子插入突变NSCLC患者中，有9例可评估疗效，ORR为22%（2/9），DCR为67%（6/9）^[6]。

抗体偶联药物

1. 恩美曲妥珠单抗（T-DM1）

T-DM1是首个基于曲妥珠单抗开发的ADC类药物，在早期临床研究中，T-DM1用于HER2扩增/HER2蛋白高表达NSCLC患者的疗效有限，但在一项纳入18例HER2突变晚期NSCLC（含20号外显子插入突变及其它点突变）的临床II期“篮子试验”（Basket Trial）中，T-DM1治疗的ORR可达44%，中位PFS为5个月^[7]；后续扩展至49例患者的数据显示，T-DM1治疗HER2突变/扩增经治NSCLC患者的ORR可达51%^[8]。

2. Trastuzumab-deruxtecan（T-Dxd/DS-8201a）

T-Dxd是一种以曲妥珠单抗为载体开发的新型第三代ADC类药物，能够更加精准地投递细胞毒性药物弹头，从而有效杀伤HER2阳性细胞，对HER2低表达肿瘤也有抑制作用。在首个人体临床I期研究中，T-Dxd治疗11例HER2突变经治晚期NSCLC患者的ORR就达到72.7%（8/11），中位DoR和患者中位PFS分别为9.9和11.3个月^[9]。

近期发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）的全球多中心、前瞻性、临床II期DESTINY-Lung01研究数据显示，T-Dxd治疗91例HER2突变经治晚期NSCLC患者的ORR为55%（95% CI: 44%-65%），中位DoR和患者中位PFS分别为9.3（95% CI: 5.7-14.7）和8.2（95% CI: 6.0-11.9）个月，患者中位OS为17.8（95% CI: 13.8-22.1）个月^[10]；此外在该研究的HER2蛋白过表达队列中，T-Dxd治疗49例患者的ORR为24.5%^[11]。

T-Dxd治疗相关的副作用主要为胃肠道及血液学不良事件，在DESTINY-Lung01研究HER2突变患者队列中，因治疗相关不良事件减量或永久停药的患者比例分别达到34%和25%。且值得特别注意的是，药物相关间质性肺病（ILD）的发生率达到26%，并导致2例患者死亡，提示后续临床使用中应加强对ILD的监测和多学科管理。

HER2基因变异NSCLC靶向治疗当前的挑战和未来发展方向

以上所介绍的新型TKIs和ADCs，对HER2基因变异NSCLC均展现出不错的初步疗效，相比传统化疗、非选择性TKIs和免疫治疗有明显提升，目前美国FDA已受理poziotinib和T-Dxd的相关适应证申请，并授予T-Dxd适应证优先审评资格。但需要指出的是，上述新型药物的临床研究样本量还普遍偏小，且并未充分纳入全部3种基因变异患者，需要更大样本的前瞻性研究，提供确证性疗效及针对CNS转移患者等特定亚组的数据。

此外，为进一步提升临床治疗效果，新型TKIs/ADCs与其它治疗手段共同使用，开展联合靶向治疗的探索也势在必行，例如T-Dxd已启动联合PD-L1抑制剂度伐利尤单抗（NCT04686305）、PD-1抑制剂帕博利珠单抗（ NCT04042701），一线治疗HER2阳性NSCLC患者的早期临床研究^[12]。期待相关研究能够早日报告可喜的疗效数据，进一步扩大患者的治疗获益，让精准治疗理念和策略在HER2基因变异NSCLC中再度开花结果。

参考文献：

[1] Elamin Y Y, Robichaux J P, Carter B W, et al. Poziotinib for patients with HER2 exon 20 mutant non–small-cell lung cancer: Results from a phase II trial[J]. Journal of Clinical Oncology, 2022, 40(7): 702-709.

 

[2] Le X, Cornelissen R, Garassino M, et al. Poziotinib in non–small-cell lung cancer harboring HER2 exon 20 insertion mutations after prior therapies: ZENITH20-2 trial[J]. Journal of Clinical Oncology, 2022, 40(7): 710-718.

 

[3] Cornelissen R, Sun S, Wollner M, et al. LBA46 Efficacy and safety of poziotinib in treatment-naïve NSCLC harboring HER2 exon 20 mutations: A multinational phase II study (ZENITH20-4)[J]. Annals of Oncology, 2021, 32(S5): S1324.

 

[4] Wang Y, Jiang T, Qin Z, et al. HER2 exon 20 insertions in non-small-cell lung cancer are sensitive to the irreversible pan-HER receptor tyrosine kinase inhibitor pyrotinib[J]. Annals of Oncology, 2019, 30(3): 447-455.

 

[5] Zhou C, Li X, Wang Q, et al. Pyrotinib in HER2-mutant advanced lung adenocarcinoma after platinum-based chemotherapy: a multicenter, open-label, single-arm, phase II study[J]. Journal of Clinical Oncology, 2020, 38(24): 2753-2761.

 

[6] Liu S V, Villaruz L C, Lee V H F, et al. LBA61 First analysis of RAIN-701: Study of tarloxotinib in patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) EGFR Exon 20 insertion, HER2-activating mutations & other solid tumours with NRG1/ERBB gene fusions[J]. Annals of Oncology, 2020, 31(S4): S1189.

 

[7] Li B T, Shen R, Buonocore D, et al. Ado-trastuzumab emtansine for patients with HER2-mutant lung cancers: results from a phase II basket trial[J]. Journal of Clinical Oncology, 2018, 36(24): 2532.

 

[8] Li B T, Michelini F, Misale S, et al. HER2-mediated internalization of cytotoxic agents in ERBB2 amplified or mutant lung cancers[J]. Cancer Discovery, 2020, 10(5): 674-687.

 

[9] Tsurutani J, Iwata H, Krop I, et al. Targeting HER2 with trastuzumab deruxtecan: a dose-expansion, phase I study in multiple advanced solid tumors[J]. Cancer Discovery, 2020, 10(5): 688-701.

 

[10] Li B T, Smit E F, Goto Y, et al. Trastuzumab deruxtecan in HER2-mutant non–small-cell lung cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2022, 386(3): 241-251.

 

[11] Nakagawa K, Nagasaka M, Felip E, et al. OA04. 05 trastuzumab deruxtecan in HER2-overexpressing metastatic non-small cell lung cancer: interim results of DESTINY-Lung01[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2021, 16(3): S109-S110.

 

[12] Riudavets M, Sullivan I, Abdayem P, et al. Targeting HER2 in non-small-cell lung cancer (NSCLC): a glimpse of hope? An updated review on therapeutic strategies in NSCLC harbouring HER2 alterations[J]. ESMO Open, 2021, 6(5): 100260.