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乳腺癌HER2低表达新亚型身份「实锤」了?临床特征、基因谱均有差异

*仅供医学专业人士阅读参考

廖宁教授团队发表全球首个真实世界研究!

随着HER2靶向药物的出现,HER2阳性乳腺癌无论是早期还是晚期都“翻身”成为整体生存较好的亚型。但与此同时,根据一项涉及12467例乳腺癌的回顾性报告,中国真实世界中的HER2低表达患者比例高达54%[1],却因“无靶可用”而被划入HER2阴性行列,治疗效果差强人意。

随着DS8201对HER2低表达人群疗效的确立,HER2低表达再次强势杀入临床医生视野,原有的HER2非阳即阴的“二元”定义亦再起波澜。然而目前我们对HER2低表达患者的临床特征、分子特征仍知之甚少。

近日,广东省人民医院廖宁主任团队在BMC Medicine发表重磅研究,从临床病理、预后,更深入到分子层面来全面阐明HER2低表达人群特征,为更好的认识这一亚型打开大门[2]。这项研究也是全球首个对HER2低表达人群从基因层面进行探讨的真实世界研究。


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该研究中回顾性分析了523例中国人群女性乳腺癌患者的520个基因大Panel二代基因测序的数据及临床病理数据,按照肿瘤的HER2状态把队列分层为HER2零表达(IHC 0)、HER2低表达(IHC 1+/2+且FISH阴性)以及HER2阳性(IHC 3+或2+且FISH阳性)三个亚型,对三组患者的临床病理特征、基因突变图谱、治疗结局及生存数据进行了深入的研究及对比,以进一步检验HER2低表达亚组作为独立乳腺癌亚型的可行性。

在本研究中,患者中位年龄为48岁(年龄范围25~85岁)。大部分为早期乳腺癌(72.3%,n=378),非特殊类型浸润癌占92.4%(n=483),HR阳性占72.7%(n=380)。根据2018 ASCO/CAP指南,321例为HER2阴性患者,其中90例(17.2%)为HER2零表达,231例(44.2%)为HER2低表达;其余202例(38.6%)为HER2阳性。


在临床特征和预后方面,本研究结果展示了HER2零表达、HER2低表达和HER2阳性三个亚型乳腺癌存在的显著差异。总体而言,与HER2零表达的患者相比,HER2低表达患者更倾向于激素受体阳性、Ki67低表达,新辅助治疗后pCR率更低,但其长期生存有着更优的趋势。

HER2低表达亚组的独立临床特征主要体现于:

  • 组织学分级2级比HER2零表达亚组(59.3%vs.34.4%,p<0.001)以及HER2阳性组(59.3%vs.39.6%,p0.001)都更为常见;

  • 激素受体(HR)阳性患者显著多于HER2零表达亚组(87.4%vs.66.7%,p<0.001)和HER2阳性亚组(87.4%vs.41.6%,p<0.001);

  • Ki67表达水平显著低于HER2零表达(p=0.014)和HER2阳性亚组(p<0.001)。

  • HER2零表达和HER2阳性亚组在组织学分级(p=0.086)、HR状态(p=0.196)、Ki67表达水平(p=0.28)均无显著统计学差异。

对总体队列中149例接受新辅助治疗结果进一步分析,发现HER2低表达亚组在应答方面的特点:

  • 病理完全缓解(pCR)率比HER2零表达亚组明显更低(15.9%vs.37.5%,p=0.042),与HER2阳性亚组也相差甚远(15.9%vs.51.6%,p<0.001);

  • 无病生存(DFS)率上,HER2低表达和零表达两个亚组间则无显著差异(p=0.271),且不受病理完全缓解、HR为状态或基于IHC何种分子分型的影响。对于疾病复发患者的DFS率(n=53),尽管两个亚组间无显著差异,但在各个随访时间点上,HER2低表达亚组中复发或进展比例显著低于HER2零表达亚组(p=0.031)。

而在基因突变谱方面,不同HER2表达状态亚组也存在明显的差异:

  • HER2低表达亚组较HER2阳性及零表达亚组,在PI3K-Akt信号通路上发生更多的基因突变(p<0.01)。

  • HER2零表达亚组较HER2低表达亚组,在检查点因子(p<0.01)、Fanconi贫血(p<0.05)、p53信号和细胞周期(p<0.05)等相关通路的突变更常见。


研究人员随后根据基因变异图谱进行聚类分析,获得了3个具有显著差异的聚类,其主要特征分别为TP53突变富集(聚类1)、PIK3CA突变富集而TP53突变缺乏(聚类2)以及11号染色体q13带基因座中相关基因扩增富集(聚类3)。值得注意的是,聚类2中的患者绝大多数(78.3%)为HER2低表达,这进一步明确了高PIK3CA突变及低TP53突变率是HER2低表达亚型最主要的分子特征,也为这个亚型患者指出了新治疗策略可能的方向。


2

虽然HER2低表达在改变现有治疗格局中表现出巨大潜力,然而它到底能否“独当一面”,成为独立分型预测患者结局或指导临床治疗,仍处于激烈讨论中。

在HER2低表达预测临床结局方面,不得不提的首当2021年发表在Lancet Oncology上的一项汇总4项乳腺癌新辅助化疗临床的重磅研究[3]。对2310例非HER2扩增患者的数据分析显示,HER2低表达乳腺癌患者在生物学行为、临床病理特征、治疗反应及临床结局方面均明显有别于HER2零表达患者,因此提出将HER2低表达视为潜在乳腺癌新亚型的可能性。

有四项临床试验的3512例患者中基于激素受体表达和HER2表达组合的乳腺癌改良分类

GeparOcto研究中,HER2零表达乳腺癌患者出现BRCA1/2或其他乳腺癌易感基因突变的频率显著高于HER2低表达[26.8%(92/343)vs 18.9%(39/206),P=0.039]。无论采用何种标准(ypT0/is ypN0或ypT0 ypN0),HER2低表达患者的PCR显著更低。

与HER2零表达肿瘤患者相比,HER2低表达患者3年DFS率(83.4%vs 76.1%,P=0.0084)及3年OS率(91.6%vs 85.8%,P=0.0016)均显著更高。


然而,在今年ESMO BC大会上,Dana-Farber癌症中心对HER2低表达在早期乳腺癌的预后意义分析却指出,HER2低表达与零表达的HR+或TNBC患者的DFS或OS均未见差异。该研究覆盖了2016年1月至2021年3月期间在Dana-Farber癌症中心手术的5235例HER2阴性乳腺癌患者。

Paolo Tarantino et al.2022ESMO-Breast Cancer

另一方面,在HER2低表达治疗领域开疆拓土的DS8201,其相关临床试验带来了重要疗效数据:

DAISY II期临床试验评估了DS8201在接受过≥1次化疗方案的3个队列人群(HER2过表达、HER2低表达和HER2无表达转移性乳腺癌)中的疗效[4]。2021年SABCS上报道结果显示HER2低表达人群的最佳客观缓解率(BOR)是37.5%。且随着HER2表达增加,其PFS随之增加,HER2低表达人群较HER2零表达的PFS显著延长。


DESTINY-Breast04则是全球首个HER2低表达乳腺癌治疗获得阳性结果的Ⅲ期研究,使DS8201的获益人群由HER2阳性(DESTINY-Breast03研究)扩大至HER2低表达患者,重新定义晚期乳腺癌的治疗格局[5]

DESTINY-Breast04旨在评价DS8201对比研究者选择化疗(卡培他滨、艾立布林、吉西他滨、紫杉醇或白紫),治疗HER2低表达晚期乳腺癌患者的疗效和安全性,其现有数据已实现“双阳性”:在HER2低表达的不可切除和/或转移性乳腺癌患者中,无论激素受体状态如何,与医生选择化疗相比,PFS和OS均有统计学意义和临床意义的改善。而今年ASCO大会DESTINY-Breast04的更新,将为“HER2低表达”的“新身份之争”画下浓墨重彩的一笔,值得期待!


乳腺癌的治疗已经进入到个体化精准治疗时代,而乳腺癌分子分型有助于制定更合理治疗策略,更好地提高乳腺癌患者的治愈率以及生存率,是个体化精准治疗的基石。

虽然HER2低表达仍存在定义精准划定及预后预测意义尚未完全阐明等问题,但可以确定的是,随着更多相关临床研究的推进,使HER2低表达乳腺癌治疗新格局从概念到实践日渐清晰,HER2低表达终将终结HER2分型“一刀切”的时代。

参考文献:
[1]Shui R,Liang X,Li X,et al.Hormone Receptor and Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Detection in Invasive Breast Carcinoma:A Retrospective Study of 12,467 Patients From 19 Chinese Representative Clinical Centers.Clin Breast Cancer.2020;20(1):e65-e74.
 

[2]Zhang G,Ren C,Li C,Wang Y,Chen B,Wen L,Jia M,Li K,Mok H,Cao L,Chen X,Lin J,Wei G,Li Y,Zhang Y,Balch CM,Liao N.Distinct clinical and somatic mutational features of breast tumors with high-,low-,or non-expressing human epidermal growth factor receptor 2 status.BMC Med.2022 Apr 29;20(1):142.doi:10.1186/s12916-022-02346-9.PMID:35484593;PMCID:PMC9052533.
 

[3]Denkert C,Seither F,Schneeweiss A,et al.Clinical and molecular characteristics of HER2-low-positive breast cancer:pooled analysis of individual patient data from four prospective,neoadjuvant clinical trials.Lancet Oncol.2021;22(8):1151-1161.doi:10.1016/S1470-2045(21)00301-
 

[4]Diéras V,et al.Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)for advanced breast cancer patients(ABC),regardless HER2 status:A phase II study with biomarkers analysis(DAISY).2021 SABCS abs PD8-02.
 

[5]ENHERTU Significantly Improved Both Progression-Free and Overall Survival in DESTINY-Breast04 Trial in Patients with HER2 Low Metastatic Breast Cancer.Press release from Daiichi Sankyo.

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