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不限癌种,国内首个NTRK抑制剂拉罗替尼获批上市

*仅供医学专业人士阅读参考

 

罕见突变患者向有药可医又迈一步。

2022年4月13日,此前被国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)纳入优先审评名单的拉罗替尼正式获得国家药品监督管理局(NMPA)批准上市,适应证为:治疗携带神经营养酪氨酸受体激酶(NTRK)融合基因的实体瘤成人和儿童患者。

拉罗替尼是全球也是我国首个不区分肿瘤来源的广谱靶向药,能够高选择性地结合癌细胞上 NTRK 融合基因编码的蛋白产物、阻断下游信号通路的激活和传递,从而抑制NTRK基因突变癌细胞的生长和增殖。
2018年11月26日,美国食品药品监督管理局(FDA)已批准拉罗替尼上市,同时拉罗替尼是目前美国国家综合癌症网络(NCCN)非小细胞肺癌(NSCLC)指南(2022 v1)列为优先推荐的一线治疗或后续治疗选择之一[1]

NCCN指南推荐

不限癌种、ORR最高达80%

拉罗替尼属于口服、高选择性的酪氨酸激酶抑制剂(TKI),对NTRK1/2/3均有抑制作用,既往的多项临床研究均验证了拉罗替尼对NTRK融合患者的疗效。
《新英格兰医学杂志》(NEJM)于2018年发表了一项拉罗替尼相关研究,该研究入组了55名NTRK基因融合的阳性实体瘤患者。

 
研究结果显示,拉罗替尼治疗的客观缓解率(ORR,根据研究者评估)高达80%(95%CI 67%-90%)[2]。拉罗替尼治疗的中位缓解持续时间(DoR)达到35.2个月(95%CI 19.8-未达到),中位无进展生存期(PFS)为25.8个月(95%CI 9.9-未达到),中位总生存期(OS)仍未达到(95%CI 44.4-未达到)[3]
 
 
随后,Journal of Clinical Oncology于2021年刊出了这一研究的最新结果。在此期间,该研究的研究队列从55名患者扩充至218名。结果显示,拉罗替尼治疗的ORR为75%(95%CI 68%-81%),并且其中有22%的患者达到完全缓解(CR)。拉罗替尼的平均的起效时间仅为1.84个月,并且73%的患者响应的持续时间超过6个月[4]

最新分析显示:

NTRK融合肺癌患者存在一致获益

那么拉罗替尼对于NTRK基因突变率相对较高的NSCLC患者疗效如何?2022年3月24日,针对NTRK突变的NSCLC患者的分析结果于在Targeted Oncology期刊正式发布。该研究覆盖两项拉罗替尼相关临床试验,分析了其中20名NTRK突变的NSCLC患者(中位年龄48.5岁;50%为女性;90%患者的ECOG评分为0或1;95%的患者为腺癌,5%为神经内分泌癌;既往接受过的中位治疗线数为三线)。

 
大多数患者为NTRK1基因融合(n=16),剩余4例为NTRK3基因融合。主要研究终点为ORR、DoR、PFS、OS。
结果显示,拉罗替尼在NSCLC患者中的疗效与整体患者人群一致。在15例可评估患者中ORR为73%(95%CI 45%-92%),其中1例(7%)CR,10例(67%)部分缓解(PR),3例(20%)疾病稳定(SD),1例(7%)出现进展(PD)。中位DoR为33.9个月(95%CI 5.6-33.9个月)。

 
中位随访时间为16.6个月时,中位PFS和OS分别为35.4个月和40.7个月[4]。值得注意的是,拉罗替尼在脑转移患者中也展现了可观的疗效,在8例基线时存在中枢神经系统转移患者中,拉罗替尼治疗的ORR为63%。

“第一枪”已打响,

更多NTRK抑制剂也已“在路上”

Entrectinib与拉罗替尼同样属于第一代NTRK抑制剂,Entrectinib可以通过与ATP竞争结合位点从而抑制三种TRK蛋白以及ROS1、ALK蛋白的活性。
针对Entrectinib四项I/II期研究的汇总分析也展现了Entrectinib的疗效(ORR为63.5%;中位DoR为12.9个月;中位PFS和OS分别为11.2个月和23.9个月)[5]。其中13名NTRK融合NSCLC患者的获益也同样被证实(ORR为69%)[6]

 
目前,Entrectinib也已被FDA批准上市,治疗NTRK基因融合阳性的晚期复发实体瘤的成人和儿童患者,以及ROS1阳性NSCLC患者,同时也已被CDE纳入了优先审评名单,其在国内获批上市也值得期待。

除此之外,耐药问题是接受靶向治疗的患者常常要面对的问题。尽管靶向治疗能为患者带来快速且持久的缓解,但在发生耐药后继续使用同一药物进行靶向治疗往往效果不佳,而耐药的原理也是多种多样的。第二代NTRK抑制剂的问世解决了部分耐药问题。

 
目前第二代NTRK抑制剂Selitrectinib(LOXO-195)和Repotrectinib(TPX-0005)已经开始了早期临床试验。部分II研究证明,部分接受第一代NTRK抑制剂后进展的NTRK融合患者可从第二代NTRK抑制剂治疗中获益。

 
第一代NTRK抑制剂耐药的患者中,Selitrectinib治疗的ORR为45%(20名中9名);在II期TRIDENT-1研究中,Repotrectinib治疗的ORR为50%(6名耐药患者中3名)[7]。值得注意的是,由于未知机制或旁路机制耐药的患者对第二代NTRK抑制剂治疗没有应答,未来可能仍需要更多的新药来解决NTRK耐药问题。

 
但无论如何,拉罗替尼的获批正式带给了我国NTRK突变实体瘤患者高效的治疗选择,向精准治疗迈出了一大步。

参考文献:

1. Ettinger DS, et al. NCCN Guideline Version 1.2022. Non-small Cell Lung Cancer.
2. A. Drilon, et al. Efficacy of larotrectinib in TRK fusion-positive cancers in adults and children, N. Engl. J. Med. 378 (8) (2018) 731–739.
3. A. Drilon, et al. Abstract CT020:Long-term outcomes of patients with TRK fusion cancer treated with larotrectinib, Cancer research 81(13 Supplement)(2021) CT020-CT020.
4. D.S. Hong, et al. Long-term efficacy and safety of larotrectinib in an integrated dataset of patients with TRK fusion cancer, Journal of Clinical Oncology 39(15_suppl) (2021)3108-3108.
5. C.D. Rolfo, et al. Efficacy and safety of entrectinib in patients (pts) with NTRK-fusion positive (NTRK-fp) solid tumors:An updated integrated analysis, Journal of Clinical Oncology 38(15_suppl) (2020)3605-3605.
6. Drilon,et al. 543P Entrectinib in NTRK fusionpositive NSCLC:Updated integrated analysis of STARTRK-2, STARTRK-1 and ALKA-372-001, Ann. Oncol. 31 (2020) S474–S475.
7. Harada G, et al. NTRK fusions in lung cancer:From biology to therapy. Lung Cancer. 2021 Nov:(161)108-113.

*此文仅用于向医学人士提供科学信息,不代表本平台观点

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