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了解免疫治疗相关不良反应,做好处理应对

*仅供医学专业人士阅读参考

免疫检查点抑制剂改变了肿瘤治疗的格局,同时也产生了一个新的问题——免疫治疗相关不良反应(irAEs)。

免疫检查点抑制剂是现今备受关注的肿瘤治疗新方法,其拓宽了肿瘤传统治疗的边界,开启了肿瘤免疫治疗的新时代。近年来,已经获批的免疫检查点抑制剂包括CTLA-4抑制剂、PD-1单抗、PD-L1单抗,在多种恶性肿瘤中取得令人瞩目的临床疗效,成为继手术、化疗、放疗和靶向治疗后的重要手段。与此同时,这些药物不可避免地带来irAEs[1]

随着免疫治疗在临床上的广泛应用,irAEs日益获得关注,但临床实践中对irAEs的管理有待进一步加强,本文将为大家简单普及一下免疫检查点抑制剂的irAEs及其管理。

揭秘irAEs的

发生机制、发生部位和发生率

目前,irAEs的发病机制仍未完全阐明,一些可能的机制包括:活化的T细胞攻击正常组织、自身抗体的水平升高、炎症细胞因子的水平升高、补体介导的炎症反应增加。不同免疫检查点抑制剂产生毒性机制有所不同,阻断CTLA-4通路的irAEs通常为多系统多器官自身免疫性疾病,阻断PD-1通路的irAEs多为器官特异性自身免疫性疾病。

irAEs与自身免疫性疾病类似,可见于各个器官/组织。最常发生的irAEs主要累及皮肤、肠道、内分泌器官和肝脏,而心脏、肾脏、神经、眼的irAEs相对少见。大多数irAEs为轻到中度,但也有约10%的严重或危及生命的irAEs,其中2%的患者会出现死亡[2]

解读irAEs的特点

相比于化疗,免疫治疗出现不良事件的时间较晚、持续时间较长[3]。irAEs的类型与传统化疗的不良事件类型明显不同,irAEs主要表现在皮肤、消化道、内分泌,而化疗的不良反应更多表现在消化道与血液毒性[4]。不同瘤种患者接受免疫治疗后的irAEs类型不同,例如黑色素瘤患者的胃肠道和皮肤的不良事件发生率更高;与非小细胞肺癌(NSCLC)相比,肺炎的发生率较低[5]

不同类型的免疫检查点抑制剂的irAEs发生率不同,总体上,CTLA-4抑制剂的irAEs发生率最高,PD-1单抗次之,PD-L1单抗最低[6]

 
关于irAEs的常见类型,以PD-L1单抗度伐利尤单抗为例,在治疗过程中较为熟悉的irAEs有:腹泻/结肠炎和肠穿孔、肺感染性肺炎/间质性肺炎、肝炎、肾炎,容易忽视的irAEs有:内分泌病、胰腺炎、皮疹/皮炎,不易觉察/诊断的irAEs有:肌炎/多发性肌炎、神经病变/神经肌肉毒性,后果可能严重的irAEs是心肌炎。Ⅲ期PACIFIC研究证实,度伐利尤单抗在治疗不可切除NSCLC过程中的安全性良好,3-4级irAE发生率为3.4%[7]

如何有效管理irAEs?

面对irAEs,早识别和早治疗是关键。在开始免疫治疗之前,医生会评估患者发生irAEs的易感性,并进行irAEs相关的患者教育。目前已有多项国内外指南颁布用于指导irAEs管理,医生可根据毒性程度选择治疗策略。
 
中国临床肿瘤学会(CSCO)颁布的免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南将毒性分为五个级别:G1(轻度毒性)、G2(中度毒性)、G3(重度毒性)、G4(危及生命的毒性)、G5(与毒性相关的死亡)[8]
 
毒性管理在很大程度上依赖于使用糖皮质激素,医生还可根据irAEs的严重程度,判断免疫治疗是否需暂停或永久停用。

免疫治疗作用机制复杂、涉及环节众多,不同类型药物及不同脏器的不良反应发生早晚不一,涉及专业广、全程管理时间跨度大,组建多学科团队(MDT)是目前的发展趋势。MDT诊疗通过对irAEs多维度的讨论和分析,可尽早确立诊断、制定合理的诊疗路径和策略,提高诊断和治疗效率,改善患者预后和生活质量[9]

总结与展望

总的来说,我们不仅需要关注免疫治疗的疗效,对不良反应也要予以重视,掌握常见种类、分级、诊断及治疗管理方法,做到早诊断早治疗,将不良反应控制在低级别,降低危险,改善预后。大多数irAEs通过早期足量激素治疗是可逆的,有效控制病情后激素可逐渐减量至完全停用[10]

随着研究的深入,期待未来能够通过生物标志物预测irAEs的发生人群,并通过个体化的治疗,达到减轻患者不良反应并延长患者生存的目标。
审批号:CN-94415 过期日期:2023-5-19
*本文的采访 /撰稿/发布由阿斯利康提供支持,仅供医疗卫生专业人士参考。

参考文献:

 
[1].周毅,孙建国.肿瘤免疫治疗引起免疫相关不良反应的若干思考[J].医药导报,2019,38(08):1003-1007.

 
[2].Champiat S, Lambotte O, Barreau E, et al. Management of immune checkpoint blockade dysimmune toxicities: a collaborative position paper. Ann Oncol. 2016;27(4):559-574.

 
[3].Puzanov I, Diab A, Abdallah K, et al. Managing toxicities associated with immune checkpoint inhibitors: consensus recommendations from the Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) Toxicity Management Working Group. J Immunother Cancer. 2017;5(1):95.

 
[4].Fehrenbacher L, Spira A, Ballinger M, et al. Atezolizumab versus docetaxel for patients with previously treated non-small-cell lung cancer (POPLAR): a multicentre, open-label, phase 2 randomised controlled trial. Lancet. 2016;387(10030):1837-1846

 
5].Khoja L, Day D, Wei-Wu Chen T, Siu LL, Hansen AR. Tumour- and class-specific patterns of immune-related adverse events of immune checkpoint inhibitors: a systematic review. Ann Oncol. 2017;28(10):2377-2385.

 
[6].Michot JM, Bigenwald C, Champiat S, et al. Immune-related adverse events with immune checkpoint blockade: a comprehensive review. Eur J Cancer. 2016;54:139-148.
 
[7].Antonia SJ, Villegas A, Daniel D, et al. Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2017;377(20):1919-1929.

 
[8].CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南. 2019

 
[9].潘雪, 施敏骅. 免疫检查点抑制剂相关不良反应的研究现状及多学科应对策略 [J] . 中华医学杂志, 2021, 101(44) : 3672-3676.

 
[10].黄乐富,邸岩,徐小寒,孙元元,王苗苗,贺子轩,景句,周心娜,王小利,任军.PD-1/PD-L1阻断剂免疫治疗不良反应及其处理原则[J].中国药物应用与监测,2017,14(3):177-182.

*此文仅用于向医学人士提供科学信息,不代表本平台观点

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