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金洁教授团队:FLT3抑制剂Clifutinib治疗FLT3突变R/R AML患者的首次人体研究

2022
EHA年会
染色体13q12上的近膜结构域中的内部串联重复(ITD)突变被称为FLT3-ITD突变,占急性髓系白血病(AML)患者的30%,与预后不良相关,包括较低的完全缓解(CR)率、较短的缓解持续时间(DOR)、较高的复发率和较短的总生存期(OS)。

 
Clifutinib是一种高选择性口服FLT3抑制剂,在体外和体内均表现出对FLT3-ITD突变的人类细胞系的有效活性。浙江大学附属第一医院金洁教授团队进行了一项Clifutinib的首次人体研究(NCT04827069),包括剂量递增和剂量扩展阶段,旨在评估Clifutinib治疗中国复发难治性(R/R)FLT3突变AML患者的安全性、耐受性、药代动力学(PK)和抗肿瘤活性。该研究的初步结果入选了今年EHA年会的壁报展示。

研究方法

年龄≥18岁、对≥2周期标准诱导化疗难治或在既往治疗达到缓解后复发的AML患者入组。允许患者既往使用FLT3抑制剂。主要终点包括安全性和耐受性,包括剂量限制毒性(DLT)、不良事件(AE)。

次要终点包括PK和抗白血病作用(CR/CR伴部分血液学恢复[CRh]率、复合完全缓解[CRc]率、DOR和OS)。Clifutinib空腹口服,每日10~70mg,连续28天为一个治疗周期。造血干细胞移植(HSCT)后不允许重新使用Clifutinib。使用了改进的3+3和加速滴定设计。

研究结果

截至2021年12月,共有57名患者入组,其中10mg剂量组1名,20mg剂量组1名,55mg剂量组6名,40mg剂量组34名,70mg剂量组15名。患者的中位年龄为52岁,三分之一的患者接受过FLT3抑制剂治疗。2名患者因AE退出研究。18名患者可评估DLT测定。55mg组中只有1名受试者经历了DLT(3级QT间期延长),并且尚未达到最大耐受剂量(MTD)。

53名受试者可进行安全性分析评估。最常见的任何级别的治疗相关AE包括血小板计数减少(69.8%)、白细胞计数减少(69.8%)、中性粒细胞计数减少(60.4%)、贫血(43.3%)、淋巴细胞计数减少(32.1%)。

Clifutinib的血浆浓度随剂量增加而增加,tmax为 2-6小时。重复给药后观察到蓄积,根据蓄积指数估计t1/2值为68.3-114.2小时。在单次和重复给药的剂量范围内观察到近似剂量线性的PK参数。

在53名FLT3-ITD阳性、可评估的患者中,CR/CRh率为17.0%(9/53),CRc率为45.3%(24/53)。在每天服用Clifutinib 40mg的患者中,CR/CRh率为18.2%(6/33),其中3名患者达到CR,CR/CRh患者的中位DOR为5.7个月,CRc率为48.5%(16/33),中位OS为7.4个月。在仅接受过一种既往方案的患者中,40mg剂量组患者的CR/CRh率为25%(4/16),CRc率为50%(8/16),中位OS为13.0个月。

研究结论

这项1期研究的初步结果表明,Clifutinib具有可接受的安全性和有希望的抗肿瘤活性,尤其是每天40mg的剂量。计划进行一项验证性3期研究,以进一步评估每天40mg Clifutinib在FLT3突变的R/R AML患者中的疗效和安全性

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