爱硒健康网丨广东爱硒健康管理有限公司官网

新型ADC、双特异性抗体崭露头角,全干货淋巴瘤领域盘点来了

*仅供医学专业人士阅读参考

创新疗法为淋巴瘤诊疗带来了哪些变化?一文理清!

5月21日,由罗氏主办的2022血液高峰论坛在线上召开。在侵袭性和惰性淋巴瘤分会场中,血液领域大咖齐聚,在这个充满爱的日子,为广大医学同道献上了一场学术的盛宴。

近年来淋巴瘤诊疗进展如何?如雨后春笋般涌现的新疗法、新药物为临床实践带来了哪些改变?“引领氏界,承启未来”的新疗法有哪些特别之处?医学界传媒整理如下,以飨读者。

侵袭性淋巴瘤:ADC新药纳入指南推荐、双特异性抗体崭露头角

侵袭性淋巴瘤专场由主席中山大学肿瘤防治中心黄慧强教授、浙江大学医学院附属一院金洁教授作为主席。黄慧强教授与金洁教授在开场致辞中表示:“原研利妥昔单抗开启了淋巴瘤靶向治疗的先河,现在的奥妥珠单抗,未来的维泊妥珠单抗(Pola)、Glofitamab双抗会进一步引领国际上淋巴瘤治疗的进步,提升患者获益。”

01

抗体偶联药物开启肿瘤靶向治疗新篇章

四川大学华西医院肿瘤中心邹立群教授介绍:“与传统细胞毒药物的治疗窗狭窄不同,ADC药物有着靶向治疗的特性,能够在最大程度杀灭肿瘤细胞的同时尽可能降低对正常细胞的影响,从而克服传统化学疗法和靶向疗法的局限性。此外,单克隆抗体治疗失败时,使用ADC治疗可能有补救作用。
维泊妥珠单抗(Pola)是一种靶向CD79(B细胞受体组成之一)的ADC药物,是全球首个获批治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的ADC药物。其POLARIX研究入组了既往未经治疗的DLBCL患者,接受Pola-R-CHP治疗或R-CHOP治疗,随后均接受利妥昔单抗治疗,主要研究终点为无进展生存期(PFS)。结果显示,Pola-R-CHP显著改善了患者的PFS(HR 0.73,P<0.02;24个月PFS率:76.7% vs 70.2%),降低了27%的复发或死亡风险,并且两组总体安全性特征相似。

 
2022年中国临床肿瘤学会(CSCO)指南已将Pola-R-CHP纳入DLBCL的初始治疗II级推荐。
此外,Pola在R/R DLBCL也取得了相应的突破。GO29365是一项Ib/II期、多中心、开放标签的随机研究,不适合造血干细胞移植(HSCT)的R/R DLBCL患者随机接受Pola+BR(苯达莫司汀与利妥昔单抗)或BR治疗。结果显示,与BR相比,Pola-BR显著改善了PFS(HR 0.36;P<0.001)和总生存期(OS;HR 0.42;P=0.002)。

维泊妥珠单抗已经于2019年获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市,相信很快也将进入国内造福患者。”

02

新型免疫疗法——即用型双特异性抗体治疗R/R DLBCL

中国科学院大学附属肿瘤医院杨海燕教授介绍道:“就结构而言,Glofitamab是一种全长、全人源化的免疫球蛋白G1双特异性抗体,有两个Fab段与B细胞表面的CD20结合,一个与T细胞表面的CD3结合,结构为2:1。与其他双特异性结构相比,其独特的“2:1”结构使其对肿瘤抗原亲合力增强,进而引起T细胞迅速活化,增强对恶性B细胞的杀伤能力

 
由于其对CD20的高亲和力,glofitamab能够与其他CD20靶向药物竞争结合,如利妥昔单抗和奥妥珠单抗,促进其与这些药物联合给药的潜力。此外,Glofitamab的Fc段沉默延长了其半衰期,消除了ADCC/ADCP/CDC等相关毒性,以防止T细胞裂解。
Glofitamab有着独特的作用机制,可以通过重定向T细胞杀伤肿瘤细胞。

 
Glofitamab与T细胞上的CD3和B细胞上的CD20同时结合,从而引起T细胞受体复合物交联、CD3下游信号通路激活,形成免疫突触,T细胞活化;穿孔素在B细胞表面形成大的跨膜孔,允许颗粒酶扩散到细胞内,诱导B细胞裂解和程序性细胞死亡,即“凋亡”过程,随后T细胞与死亡的B细胞分离,能够与另一个B细胞相互作用。

NP30179是一项开放标签、多中心、三部分、剂量爬坡的单药及与奥妥珠单抗联合治疗R/R NHL的I/II期研究,纳入了复发或难治性CD20+ B细胞非霍奇金淋巴瘤的成年患者,剂量爬坡阶段要求入组患者既往至少接受一线系统治疗,剂量扩展阶段要求入组患者既往至少接受二线系统治疗。

 
该研究计划有多个给药方案,包括固定剂量和剂量递增给药、单药或联合奥妥珠单抗。结果显示,接受过多次治疗的R/R B-NHL患者中,Glofitamab缓解率高,客观缓解率(ORR)达78.6%,CR率71.4%;中位随访12个月时,72.5%的aNHL患者仍持续CR,固定疗程的有限期治疗后可持续缓解,这也是目前双抗类药物中随访时间最长的数据;此外,Glofitamab单药的耐受性良好。
与CAR-T相比,不需要病人等待其制备,可以使患者及时得到治疗。CAR-T细胞疗法需进行个性化定制,可能需接受桥接治疗,疾病快速进展的患者可能不适用。Glofitamab是一种“直接可用”的T细胞介导免疫治疗药物,患者可及时获得有效的治疗。”

03

老年DLBCL治疗的困境与未来

北京协和医院张薇教授介绍道:“老年DLBCL患者,特别是不能耐受标准剂量免疫化疗的身体状况不佳/虚弱患者,现有药物选择有限,预后欠佳。因此,新的抗体偶联药物、靶向药物和双特异性抗体等免疫治疗联合的减毒方案是未来老年DLBCL治疗的探索方向
GO40554是一项I/II期研究,评估了mosunetuzumab单药治疗老年/无法耐受常规CIT的初治DLBCL患者的安全性和疗效。结果显示,mosunetuzumab单药治疗在未经治疗的老年/无法耐受常规免疫化疗的DLBCL患者中显示出可观的疗效,ORR达到61.5%,CR率达到43.6%,且安全性可控。

此外,ADC药物Pola也在老年DLBCL治疗中崭露头角。双盲、随机对照研究NCT03274492入组了既往未经治疗的、IPI 2-5分的老年DLBCL患者。患者接受Pola-R-CHP或R-CHOP治疗,随后均接受利妥昔单抗维持治疗。结果显示,在年龄大于60岁的患者中,Pola-R-CHP相比R-CHOP更优(HR 0.70)。2022年CSCO指南更新中将Pola-R-CHP列为60-80岁无心功能不全老年患者的II级推荐。”

04

套细胞淋巴瘤治疗进展

苏州大学附属第一医院金正明教授介绍道:“套细胞淋巴瘤 (MCL)是极具挑战的B细胞NHL。根据我国流行病学数据,MCL占所有淋巴瘤病例的3.07%,较为罕见,但MCL患者的预后差、复发率高、总体治疗效果较差,MCL对化疗只有短暂的反应,且无根治性手段、无标准的一线或多线治疗方案,患者的中位生存仅为4-5年。
就一线治疗而言,WINDOW-1开启了无化疗之窗,以BTK抑制剂、BCL2抑制剂以及CD20单抗为基础的不同联合方案为MCL治疗提供了新的选择,如:伊布替尼联合维奈克拉和利妥昔单抗(IRV;Windows-2研究)、伊布替尼+维奈克拉+奥妥珠单抗(OAsIs研究)、泽布替尼+维奈克拉+奥妥珠单抗和(BOVen)等。
就复发难治MCL的治疗而言,挽救治疗尚无标准治疗,可按患者状态以及既往治疗情况选择治疗方案。CAR-T在R/R MCL的治疗中展现了高缓解率,不论细胞形态学或前线BTKi的选择如何,均可从CAR-T治疗中获益。

 
此外,ZUMA-2研究探究证明了KTE-X19在BTK抑制剂治疗后的R/R MCL患者中的获益(15个月估计的DOR、PFS和OS分别为59%、59%和76%),且不论MCL的细胞形态学或前线BTK抑制剂如何选择均可获益。
值得关注的是,新型CD20xCD3T细胞结合双特异性抗体Glofitamab在R/R MCL中也展现了可观的前景。I期研究显示,奧妥珠单抗预处理后再给予单药Glofitamab 剂量递增给药在大多数既往BTKi治疗失败的R/R MCL患者中诱导高缓解率,且安全性良好。”

05

NGS检测在淋巴瘤研究和诊疗中的应用

复旦大学附属肿瘤医院李小秋教授表示:“淋巴瘤的诊疗已步入分子时代、精准时代,但临床诊治应用方面仍面对诸多挑战。

具体而言,第二代测序(NGS)技术的快速发展为淋巴瘤发病机制的深入探讨提供了强有力的工具。近年来,分子/基因分型是各类淋巴瘤亚型研究的热点,试图从分子层面探索疾病的异质性,并寻找个体化治疗方案。

此外,基于NGS技术的多组学(基因组、转录组、免疫微环境、表观遗传学等)整合研究以及上述组学和传统形态学的整合研究可能是未来淋巴瘤生物学研究的方向;基于NGS的液体活检技术是淋巴瘤诊疗过程、特别是疗效监测的有效武器,可在MRD评估、克隆相关性分析等方面发挥重要作用。”

惰性淋巴瘤:新型抗CD20单抗成为治疗基石,不同机制靶向药物层出不穷

惰性淋巴瘤分会场由南京医科大学第一附属医院李建勇教授复旦大学附属肿瘤医院曹军宁教授作为主席。

01

惰性淋巴瘤的发病机制和靶向治疗

厦门大学附属第一医院徐兵教授介绍道:“惰性淋巴瘤的发生是B细胞异常分化的结果,针对细胞表面抗原的治疗是目前的治疗基石,也是未来重要的研究方向。
就iNHL的治疗而言,新一代抗CD20单抗已经成为了新基石。

 
在滤泡性淋巴瘤(FL)领域,GALLIUM研究结果显示,奥妥珠单抗联合化疗相比利妥昔单抗联合化疗可以降低患者复发/进展或死亡风险(全体人群5年PFS HR 0.76;中国亚组5年PFS HR 0.55);在慢性淋巴细胞白血病(CLL)领域,CLL 14研究(奥妥珠单抗联合Ven的固定疗程)和iLLUMINA研究(奥妥珠单抗联合伊布替尼)均表明含奥妥珠单抗的方案实现MRD分子学深度缓解;在MZL领域,含抗CD20单抗的免疫化疗方案是目前最主要的系统治疗方案。
就针对其他靶点的靶向药物而言,BCL-2抑制剂在多种iNHL中也展现了较好的疗效。此外,BTK抑制剂与SYK抑制剂单药均有一定疗效。随着对胞内信号通路了解的逐步加深,小分子靶向药物研究愈见火热,肿瘤微环境方面的研究亦越来越受到重视。

02

FL一线分层治疗策略


中山大学肿瘤防治中心李志铭教授介绍道:“我国FL发病率呈逐年增加的趋势,发病年龄较国外更低。

FL主要治疗目标:延缓疾病进展,避免早期复发,延长生存时间。需要根据疾病的分级分期、GELF肿瘤负荷、治疗指征等确定FL的分层治疗策略。

就FL的治疗而言,目前对于I、II期FL的治疗仍以单纯放疗为标准治疗。MIR研究表明,在近场放疗(IF-RT)的基础上联用利妥昔单抗与大视野照射相比疗效相当,但不良反应明显减少。此外, GAZAI研究进一步探究了LDCT联合奥妥珠单抗治疗I-II期FL的有效性。对于I-II期的FL,2022年CSCO淋巴瘤诊疗指南已经对利妥昔单抗或奥妥珠单抗±化疗±ISRT方案进行了推荐。
利妥昔单抗时代仍存在未被满足的需求。PRIMA研究显示,接受标准治疗的患者中有49%在10年内会复发/进展或死亡。第二,20%-25%的患者会在24个月内复发或进展(POD24),而这类患者往往预后不良,目前尚无方法可早期准确识别POD24的高危人群,如何避免POD24越来越受到关注。
基于此,就III-IV期FL的一线治疗而言,近年来临床上的关注点已经从“优化化疗方案”发展到了“优化抗CD20单抗”的阶段。StiL NHL 1-2003和GALLIUM等几项研究显示,BR/GB方案的生存获益优于R/G-CHOP方案。

以奥妥珠单抗为基础的治疗GALLIUM研究显示,奥妥珠单抗联合化疗相比利妥昔单抗联合化疗能够显著改善PFS率(3年PFS率:80.0% vs 73.3%;5年PFS率70.5% vs 63.2%),且亚组分析显示中国患者获益更显著(3年PFS率:81.8% vs 70.2%;HR 0.35)。并且奥妥珠单抗组POD24事件风险相比利妥昔单抗组降低46%。2022年CSCO指南也对III-IV期患者化疗±利妥昔单抗或奥妥珠单抗进行了推荐。

03

复发难治FL治疗新探索

吉林大学白求恩第一医院白鸥教授谈道:“近年来,CD20等细胞表面抗体、BTK抑制剂等信号通路激酶抑制剂、EZH2抑制剂等表观遗传学药物、CAR-T疗法、免疫治疗、免疫调节剂等靶向药与新靶向药逐渐走进了人们的视野。
值得注意的是,奥妥珠单抗在R/R FL治疗中仍扮演着基石的地位。Gadolin研究入组了利妥昔单抗难治的iNHL患者,随机接受苯达莫司汀+奥妥珠单抗(BG)治疗后奥妥珠单抗维持治疗,或单独接受苯达莫司汀治疗。结果显示,BG治疗组显著提高了中位PFS(24.1个月 vs 13.7个月)和OS(未达到 vs 60.3个月)。
此外,在奥妥珠单抗的基础上加用ADC药物Pola和BCL-2抑制剂维奈克拉也在早期研究中展现了疗效。I期研究显示,Pola-G-Ven治疗的诱导结束(EOI)缓解率超过70%,且治疗的耐受性良好,与单药安全性一致。


在单药治疗方面,CD20/CD3双特异性抗体mosunetuzumab也在R/R FL中展现了疗效。Mosunetuzumab单药治疗在包括双重难治性疾病、POD24、PI3Ki难治、既往接受CAR-T治疗的R/R FL人群中仍然展现了初步疗效,ORR达到67.7%。”

04

CLL一线治疗选择

南京医科大学第一附属医院徐卫教授介绍道:“TP53突变/17p-、年老体弱、合并疾病等因素可能导致患者预后不佳,也是目前分层治疗考虑的因素。
就CLL的一线治疗而言,CLL 10研究显示,相比BR治疗,≤65岁的患者从FCR治疗中获益更显著(PFS差异达到19.4个月),但BR仍可作为老年健康患者的可选方案(非del 17p-)。CLL-11研究确立了G-CIb作为老年/合并症CLL患者的一线治疗新标准(无论IGHV和TP53状态)。BTK类抑制剂等靶向药物不断涌现,新的联合治疗策略也在探索中,这些转变中的治疗方式使不同类型患者的生存进一步获益。

高危CLL患者的治疗一直以来是临床上的焦点问题之一。对于早期高危患者,III期CLL-7研究发现,与延迟治疗相比,接受FCR治疗的这类患者EFS得到显著延长。对于有治疗指针的患者,ELEVATE-TN研究发现,无论高危状态如何,Acalabrutinib联合奥妥珠单抗均能为患者带来更优的PFS和OS。总而言之,未来对于高危人群的治疗发展需要关注不同遗传学改变的个体化治疗。”

05

CLL耐药后的治疗选择

北京大学血液病研究所杨申淼教授介绍道:“CLL的治疗取得了突飞猛进的发展,小分子药物耐药性突变成为新的临床挑战。靶点改变、旁路激活、微环境等因素可能引起患者对BTK抑制剂的耐药。同样患者可能通过获得性BCL-2突变以及其他机制对BCL-2抑制剂耐药。因此,如何克服耐药是R/R CLL治疗的关键之一。
一项II期研究探究了维奈克拉治疗接受伊布替尼后疾病进展的CLL患者的疗效,结果显示ORR为65%(CR 9%),疗效相对有限;若患者使用BCL-2抑制剂作为一线治疗,进展后使用BTK抑制剂序贯治疗可以实现较好的疗效(BTK初治患者获益更大)。
CLL2-BAAG II期研究显示:苯达莫司汀序贯奥妥珠单抗、阿卡替尼、维奈克拉治疗复发难治CLL,诱导治疗结束后总体有效率100%,外周血76%uMRD,且未出现超出预期的AE。


除此之外,非共价结合的新一代BTK抑制剂(LOXO-035等)、针对CLL改进的CAR-T疗法liso-cel(TRANSCEND CLL 004研究)等也可以作为耐药后的治疗选择。”
总之,克服耐药的策略包括改变药物序列、使用新一代抑制剂、使用免疫治疗药物或开发新型药物。

07

相得益彰之预后检测进展

空军军医大学西京医院梁蓉教授分享道:“目前微小残留病灶(MRD)除了可以用于CLL预后判断外,还可以用于指导CLL治疗方案的选择,并且对MRD的检测手段也较为丰富。
此外,对于其他惰性淋巴瘤的预后标志物研究也有相应进展。研究发现,FL肿瘤相关巨噬细胞增加,患者的预后也会更优;淋巴瘤内PD-L2高/低免疫细胞浸润被发现可以预测患者的POD24发生情况(PD-L2高的患者生存率高)。
从临床表现、病理诊断,到影像学疗效评价,细胞学、遗传学预后判断,每一项检测手段的进步都带来分层治疗的依据,推动精准治疗。治疗的方向也由表及里深入到对疾病驱动因子、信号通路的靶向对抗,对蛋白特征改变的纠正,药物机制的丰富促进了临床治疗选择和患者生存。未来随着对疾病及微环境的进一步探索,会发现更多预后因素,让个体化治疗成为可能。”
结语
近年来,淋巴瘤的诊疗可谓是有着日新月异的变化。在原研利妥昔单抗在多个淋巴瘤分支领域作为中流砥柱的同时,新一代抗CD20单抗奥妥珠单抗也已经惰性淋巴瘤的诊疗中进一步使患者获益,它不仅已在国内上市并已被纳入国家医保目录。除此之外, 近期的大热门ADC药物也未缺席血液肿瘤——维泊妥珠单抗(Pola)单药及联合治疗在DLBCL中给患者带来获益。

 
同时,全新机制的Glofitamab和Mosunetuzumab两款双抗以及一系列新药也走进了人们的视野。虽然这些新药仍未在国内上市,但相信随着相应研究数据的成熟,其走进我国临床、造福更多患者指日可待。
*此文仅用于向医学人士提供科学信息,不代表本平台观点

加硒教授微信:623296388,送食疗电子书,任选一本

分享到:更多 ()

评论 抢沙发

  • 昵称 (必填)
  • 邮箱 (必填)
  • 网址