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伴BRCA突变的TNBC联合化疗有效却不耐受,咋办?这个病例找到了突破口

*仅供医学专业人士阅读参考

细水长流,层层剖析的关键策略!

三阴性乳腺癌是指雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、人表皮生长因子受体2(HER2)均为阴性的一种疾病。这类乳腺癌占所有乳腺癌病理类型的10.0%~20.8%,是乳腺癌中最为棘手的一种,且易远处转移、易复发,预后较差。

来自复旦大学附属肿瘤医院乳腺及泌尿肿瘤内科的龚成成医师本期为我们带来了一例伴BRCA突变的三阴性晚期乳腺癌患者治疗的经典病例。

三阴性晚期乳腺癌肺转移患者基本情况

37岁女性患者于2022年3月8日就诊,主诉右乳癌术后6年余,肺转移4年余。患者未绝经,育有1子。

2015年9月29日,患者于外院行“右乳癌改良根治术”,术后病理示:浸润性导管癌,III级,肿块1.5 cm,脉管阴性,腋下淋巴结1/10。免疫组化示:ER(-),PR(-),HER2(+),Ki-67 70%。

外院术后予EC-T方案辅助化疗8疗程,具体为:表柔比星(EPI)144 mg+环磷酰胺(CTX) 0.96g,q3w,多西他赛(TXT)120 mg,d1。末次化疗时间是2016年04月30日,未行辅助放疗。

2017年9月21日外院胸部CT平扫复查示:两肺多发小结节灶,最大者7 mm,考虑肺转移。为求进一步诊治前往复旦大学附属肿瘤医院。

2017年10月14日,复旦大学附属肿瘤医院胸部CT示:右乳术后缺如,双肺多发小结节,最大径约8mm,结合病史,考虑转移。


2017年10月14日胸部CT影像学资料

2017年10月15日肺部结节穿刺示:细胞涂片见腺癌细胞。因穿刺组织较少,难以进行进一步免疫组化检查。

B超及骨扫描未见明显异常。基因检测示:BRCA1移码缺失。

2017年10月20日血常规示:白细胞计数(WBC)4.9×109/L,中性粒细胞绝对计数(ANC)3.0×109/L,血小板(PLT)314×109/L,血红蛋白(Hgb)83g/L。提示患者存在基线贫血。

另外,患者肿瘤标志物、肝肾功能和心电图未见明显异常。

临床诊断:右乳癌术后(ypT1cN1M0,IIA期),肺转移(rTxNxM1,IV期);II度贫血。

基于循证医学证据的治疗方案选择

2022中国临床肿瘤学会乳腺癌(CSCO BC)三阴性晚期乳腺癌解救治疗策略建议,解救治疗可以考虑单药化疗或者联合化疗,对于既往紫杉醇治疗敏感患者,应优先选择紫杉醇药物为基础的治疗方案。


2022 CSCO BC三阴性晚期乳腺癌解救治疗策略

考虑患者有BRCA基因突变,根据CBCSG 006研究提示,铂类在三阴性乳腺癌中具有较高的有效率,含铂方案可作为三阴性乳腺癌解救化疗的选择之一,特别是有BRCA1/2突变的患者。

CBCCG 006研究是一项针对晚期三阴性乳腺癌的随机、开放标签、Ⅲ期多中心临床研究。入组患者分成GP组(顺铂+吉西他滨)和GT组(紫杉醇+吉西他滨),研究结果显示,GP组和GT组中位无进展生存期(PFS)分别为7.73个月和6.07个月。这项研究证实,在转移性三阴性乳腺癌一线治疗中,GP方案疗效优于GT方案。

CBCCG 006研究GP组和CT组患者中位PFS

进一步转化研究发现,对于同源重组基因突变的患者GP组的客观缓解率(ORR)及PFS显著高于GT组(ORR:71.9% vs 38.7%;PFS:10.37个月 vs 4.30个月)。

同源重组基因突变的患者GP组和GT组的ORR和PFS

而对于存在BRCA1/2突变的患者,GP方案ORR为83.3%,高于GT方案的37.5%,两组PFS时间分别为8.9个月和3.2个月。


BRCA1/2突变患者GP组和GT组的ORR、PFS

OlympiAD研究是一项国际、多中心、随机对照、开放标签、Ⅲ期临床研究。在gBRCA突变的HER2阴性晚期乳腺癌患者中对比了奥拉帕利单药和医生选择的治疗(TPC)。入组标准为gBRCA突变三阴性乳腺癌或HER2阴性,ER/PR阳性转移性乳腺癌患者,主要研究终点为PFS。

入组患者按照2:1比例随机分为奥拉帕利组(300 mg,bid)和TPC组。研究结果显示,与TPC组相比,奥拉帕利治疗组显著改善PFS(7个月 vs 4.8个月)。


OlympiAD研究奥拉帕利组和TPC组患者PFS

亚组分析结果显示,既往解救治疗未接受过化疗的患者,获益更大。

基于上述循证医学证据,考虑到奥拉帕利当时在国内并未获批乳腺癌适应证,且价格昂贵,与患者协商后,采用GP方案作为一线治疗。

GP方案一线治疗,
PFS达29个月

2017年10月21日至2018年2月14日行GP方案(吉西他滨1.5g d1,d8+顺铂112mg,d1,q3w)6周期化疗。

治疗过程中,患者出现Ⅰ度白细胞下降、Ⅰ度中性粒细胞下降、Ⅰ度谷丙转氨酶升高(对症治疗后均缓解);II度脱发、II度乏力、Ⅰ度恶心及Ⅰ度呕吐。贫血治疗后恢复至Ⅰ度。

治疗2周期和4周期后疗效评估为non PR/non PD,治疗6周期后达完全缓解(CR)。

治疗6周期后患者拒绝进一步静脉化疗,改为卡培他滨口服维持治疗,继续随访,持续CR。治疗过程中出现Ⅰ度胆红素升高和Ⅰ度手足综合征。

2020年3月26日复查胸部CT示:右肺多发转移结节较前增大。B超未见异常,CEA、CA125、CA153均正常,考虑疾病进展。

患者一线治疗PFS达29个月。

2020年3月26胸部CT影像学资料

二线治疗再用铂类,
PFS达20.7个月

鉴于铂类治疗对BRCA基因突变至关重要,那么该患者二线治疗能否再次进行铂类治疗?

一项由复旦大学附属肿瘤医院开展的纳入379例转移性三阴性乳腺癌患者队列的大型回顾性研究分析显示,在三阴性乳腺癌整个治疗过程中,接受过两线及以上含铂方案化疗的患者的总生存期(OS),明显优于没有用过铂或仅一线铂类化疗的患者。

为了更好地回答这一问题,复旦大学附属肿瘤医院开展了一项随机、对照、II期NPN临床研究。这项研究纳入接受过含铂方案治疗,且铂类敏感的转移性三阴性乳腺癌患者,一组患者接受长春瑞滨联合顺铂治疗(NP组),另一组患者接受长春瑞滨单药治疗(N组)。

经与患者充分沟通及签署知情同意书后,2020年4月8日予患者入组“铂类敏感晚期三阴性乳腺癌二/三线再次铂类治疗等疗效和安全性的NPN临床研究”,患者随机至NP联合治疗组。

2020年4月9日至2020年7月24日行NP方案(长春瑞滨40 mg,d1,8+顺铂124 mg,d1)q21d化疗6周期,最佳疗效评估为疾病稳定(SD)。

化疗后患者出现Ⅰ度白细胞数降低,Ⅰ度中性粒细胞计数降低,Ⅱ度贫血,Ⅰ度转氨酶升高,Ⅱ度乏力,Ⅰ度恶心,Ⅰ度呕吐。

2020年7月患者开始长春瑞滨维持治疗。


2021年12月30日胸部CT示:右肺数枚小结节较前增大,考虑转移可能,考虑疾病进展(PD)。

患者二线治疗PFS达20.7个月。

白蛋白紫杉醇单药三线治疗,
PFS超3个月

根据2022 CSCO BC三阴性晚期乳腺癌解救治疗策略,对于既往紫杉醇治疗敏感的患者,可以考虑在后续治疗中再次使用紫杉类药物。

该患者在两线含铂治疗后取得了比较长的疾病控制时间,且紫杉类辅助治疗结束1年以后出现肺转移,符合紫杉醇再次治疗原则。考虑该患者已接受两线联合化疗,故三线治疗选择单药化疗。

复旦大学附属肿瘤医院也曾开展一项单臂II期临床研究,探索了具有内脏转移的转移性乳腺癌患者中接受单周白蛋白紫杉醇治疗的临床疗效。研究结果显示,在接受过两线化疗的总体人群中,使用紫杉醇治疗患者中位PFS为5.1月。

接受过两线化疗的总体人群中,使用紫杉醇治疗患者中位PFS

基于上述证据,龚成成所在团队选择了白蛋白紫杉醇单药化疗。

2022年1月13日患者开始白蛋白紫杉醇(200mg d1,8,15,q4w)单药化疗。

治疗后,患者出现Ⅱ级白细胞下降、Ⅱ级中性粒细胞下降、Ⅰ级血小板计数下降、Ⅰ级外周感觉神经毒性、Ⅰ级乏力、Ⅱ级脱发、Ⅱ级色素沉着、Ⅰ级指甲改变,治疗2周期后疗效评估达部分缓解(PR)。目前患者继续治疗中,PFS已超3个月。

这份病例带给我们哪些警示意义?龚成成指出:“对于三阴性乳腺癌,尤其伴有BRCA1/2突变患者,含铂化疗方案占位至关重要的地位。复发转移乳腺癌的治愈很难,需要采取‘细水长流、延年益寿’的策略,选择最佳的一线治疗。联合化疗有效的患者,如果因为不良反应不能继续耐受联合化疗者,可以考虑原先联合方案中其中一个药物维持治疗,以尽量延长疾病控制时间。维持化疗的理想选择,应该是单药治疗有效、相对低毒,且便于长期使用,如本病例中口服的化疗药物卡培他滨、长春瑞滨等。

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