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乳腺癌治疗新转机?雄激素帮了大忙

大家好,我是雄激素,虽然很多人都认为,我是男生特有的激素,但其实这个认知是错误的,我也存在于女生的身体里!

我知道,对于女生来讲,和我只相差一个字的雌激素是一个爱恨交织的存在:在生长发育的过程中,雌激素就像一个温柔可爱的“小天使”,帮助女生塑造曼妙的身材,可是雌激素一旦过多,就会摇身一变,成为面目可憎的“恶魔”,助长乳腺癌的发生!

可大家不知道的是,其实我与乳腺癌也关系匪浅。今天我们就来一起聊一聊,雄激素与乳腺癌之间的事儿!

01

雄激素和乳腺癌的关系

雄激素治疗乳腺癌的历史可以追溯到20世纪上半叶,但由于当时对乳腺组织中激素受体的了解尚不成熟,雄激素治疗乳腺癌的疗效被认为是通过抑制下丘脑-垂体-性腺轴来实现的。通俗点来讲,就是人们认为多摄入一些“雄激素”,以“阴阳相克”的方式就可以降低雌激素含量

随后,由于服用雄激素药物后会出现各种副作用,以及有研究称雄激素可以在芳香化酶的存在下转化成为雌激素,雄激素疗法在抗雌激素内分泌疗法问世后被停止使用了。

而近年来,由于内分泌治疗药物存在的耐药性,科学家们又重新开始研究雄激素与乳腺癌的关系,并且让人惊喜的是,随着研究的深入,雄激素与乳腺癌治疗之间的帷幕也被一层一层揭开。

雄激素受体——新型抗癌武器

正如雌激素与雌激素受体(ER)相互匹配一样,人体内也存在着雄激素受体(AR)与雄激素相匹配。

“激素受体”小科普

激素受体是一种位于细胞表面或细胞内的蛋白质分子,可以和激素进行特异性结合,形成激素受体复合物,进而引发细胞发生一系列的生理生化反应。

据发表于《British Journal of Cancer》的一项研究称[1],具有雄激素受体(AR)较高水平表达的乳腺癌患者,他们的生存预后相较来说也更好

这个发现可谓是“一石激起千层浪”,随后越来越多令人信服的新实验证据证明了被激活的雄性激素受体(AR)可以抑制原发性雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌,而雄激素则正是雄激素受体(AR)的激活剂。

那么被激活的AR在人体内是如何发生作用的呢?

去年在《Nature Medicine》杂志上发表的一篇名为“The androgen receptor is a tumor suppressor in estrogen receptor–positive breast cancer”的文章揭示了AR抑制ER+乳腺癌的发生机制[2]。

文章中指出,被激活的AR能重新分布乳腺癌细胞中ER刺激的p300酶结合位点,从而阻止ER刺激细胞增殖性扩增

图源:摄图网

简单来说,如果把p300酶比作一辆汽车,那么雌激素受体(ER)和雄激素受体(AR)则是在车上争夺驾驶权,如果ER获胜,汽车就会不限速的行驶导致细胞的无限繁殖演变成癌症,而只有AR获胜,汽车才会平稳行驶。

如果AR与雄激素相结合,则就像两块互补的拼图,拼在一起后会被激活而变形成宝剑大杀四方,可以大大增加获胜概率!

同时,研究还指出,在对 CDK4/6 抑制剂产生耐药性的情况下AR激活剂与帕博西尼(CDK4/6激酶抑制剂)联合使用可以进一步增强抑制癌细胞的效果

因此雄激素受体在乳腺癌治疗中的作用还是十分可观的!

02

雄激素药物的实际应用

上面我们了解到,雄激素受体的发挥作用的关键就是雄激素。 下一位隆重登场的就是一款雄激素受体激活剂——Enobosarm

不知道觅友们还记不记得,在东京奥运会上,英国短跑选手在药检中被查出使用了兴奋剂,其使用的药物就是“奥斯塔琳”(Enobosarm)。

Enobosarm可是一个神奇的药物,既可以被用作是兴奋剂,也是一款能够治疗多种疾病的“老药”,最重要的是,其作为一款选择性雄激素受体调节剂可以用来治疗乳腺癌

2022年1月10日,Enobosarm(MK-2866,Ostarine)被FDA授予了雄激素受体(AR)阳性、雌激素受体(ER)阳性、HER2阴性的转移性乳腺癌患者的潜在治疗选择的快速通道资格。

最新的临床研究结果显示[3],乳腺癌患者接受9mg剂量Enobosarm治疗24周的临床获益率为32%,18mg剂量Enobosarm 治疗24周的临床获益率为29%。

并且,对于AR表达水平超过40%的患者来说,使用enobosarm疾病客观缓解率(ORR)达50%,临床获益率(CBR)近80%。enobosarm 对内分泌治疗和使用CDK4/6抑制剂出现进展后的患者仍然有效。对于内分泌治疗耐药的晚期乳腺癌患者而言是一个巨大的惊喜!

但是,细心的小伙伴也会发现,前文中提到雄激素可以转化成为雌激素,那么在使用Enobosarm后,会不会也发生这种情况,会导致人体内雌激素的含量增加?

不会的!Enobosarm既不会被5a还原酶转化为双氢睾酮(这种物质会阻止女性特征的发育),也不会被芳香化酶转化为雌激素。并且,Enobosarm已被证明能愈合骨骼,因此具有治疗抗雌激素引起的骨质疏松症和预防骨骼相关事件的潜力。总的来说,这是一款临床与生活当中都十分常用的药物,其安全性以及剂量的研究都已经比较充分,普及率也非常高。

END

因此,对于ER和AR双重阳性的乳腺癌患者来说,Enobosarm是可期待的治疗选择。它既可以作为一线治疗,也可能作为辅助治疗,改善患者的生活质量。

而除了Enobosarm之外,我们也满怀憧憬,相信未来会有更多的ER激活剂出现,为乳腺癌的治疗添光增彩。“山穷水尽疑无路,柳暗花明又一村。”既是ER激活剂出现给乳腺癌治疗带来了新的转机,也希望觅友们在抗癌治疗中不放弃不退缩!

封面图片来源:摄图网

 

 

参考资料:

[1] Witzel I, Loibl2 S, Wirtz R, et al. Androgen receptor expression and response to chemotherapyin breast cancer patients treated in the neoadjuvant TECHNO and PREPARE trial. British Journal of Cancer, Nov 15 2019. doi: 10.1038/s41416-019-0630-3.

[2] Hickey T E , Selth L A , Chia K M , et al. The androgen receptor is a tumor suppressor in estrogen receptor–positive breast cancer[J]. Nature Medicine.

[3]https://www.onclive.com/view/survival-advantages-in-metastatic-breast-cancer-move-the-needle-toward-curative-intent-strategies.

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