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年龄大,影响免疫治疗疗效?研究证据来了

*仅供医学专业人士阅读参考

老年癌症患者也可从免疫治疗受益

目前肿瘤医学界通常把诊断时年龄≥65岁的癌症患者定义老年癌症患者,2022年2月,国家癌症中心发布了最新一期(根据2016年登记资料)全国癌症统计数据,我国男女癌症新发病例峰值均在60-79岁,60-64岁男性和75-79岁女性的癌症死亡人数最多[1]

国外的情况与我国类似,癌症诊断时的中位年龄为68岁,有56%的癌症诊断和71%的癌症死亡发生在65岁以上的人群中[2]

多数情况下化疗是癌症药物治疗的首选,细胞毒性药物既杀敌又自损的毒副作用,让部分老年癌症患者无法承受而被迫更换方案。以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗,毒副作用相对化疗更易耐受,适合老年人。

老年人具有免疫衰老的特点:免疫系统弱化、T细胞数量减少、老年癌症患者的肿瘤浸润淋巴细胞水平降低。

这些特点是否会影响免疫治疗的疗效?是否会增加免疫相关性不良事件的发生?老年癌症患者的免疫检查点抑制剂临床治疗还有哪些可以提高的方面?

老年癌症患者也可从免疫治疗受益,

年龄不是禁忌症!

多个研究结果显示,老年癌症患者和年轻癌症患者使用免疫检查点抑制剂的单药或者联合治疗获益类似。对于老年癌症患者而言,单纯的年龄并不是使用免疫检查点抑制剂的禁忌。

2018年,Elias R等通过荟萃分析PD-1/PD-L1抗体在9个转移性实体瘤临床试验的数据结果显示,≥65岁的老年癌症患者和年轻癌症患者相比较,使用PD-1抗体(帕博利珠单抗和纳武单抗)、PD-L1抗体(阿特珠单抗)治疗,具有相同的总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)获益[3]

2019年,Kasherman L等对38个晚期癌症临床试验,10,669位65岁以上老年患者的免疫检查点抑制剂单药和联合治疗数据进行荟萃分析结果显示,对于晚期癌症患者,使用免疫检查点抑制剂治疗后,<65岁和≥65岁,<70岁和≥70岁,<75岁和≥75岁分组中年轻和老年患者可以获得相同的OS获益,这种获益与年龄无关[4]

2019年,我国学者Huang等对34个晚期癌症临床试验,超过20,000名老年患者的免疫检查点抑制剂单药和联合治疗数据进行荟萃分析,是目前人数最多的免疫单药和联合用药临床疗效分析。结果显示<65岁和≥65岁,<75岁组内患者与对照组比较,都有OS获益,但≥75岁的患者OS获益比对照组短。<65岁和≥65岁组内患者有PFS获益,但<75岁和≥75岁组内患者无PFS获益。这个结果可能和≥75岁患者数量较少,仅占约3%的总样本数,使用75岁作为研究分组的组数较少有关[5]

2019年,Corbaux P等对接受免疫检查点抑制剂单药治疗的癌症患者进行回顾性研究,结果显示150位≥70岁,185位<70岁的多种转移性肿瘤的老年和年轻患者之间OS和PFS无显著性差异[6]

2021年,Nebhan CA等的免疫检查点抑制剂单药治疗队列研究,是目前针对80岁及以上患者人数最多的免疫单药临床疗效和irAEs数据分析。参与者为2010-2019年间18个国际中心的928位80岁及以上(中位年龄为83.0岁)老年癌症患者,患者接受了单药PD-1抗体治疗(806[86.9%]),PD-L1抗体治疗[79(8.5%)],和CTLA-4抗体治疗[43(4.6%)]。队列中主要包括非小细胞肺癌[345(37.2%)]、黑色素瘤[329(35.5%)]、泌尿生殖系统肿瘤[153(16.5%)]和其它18种肿瘤[101(10.9%)]。

非小细胞肺癌、黑色素瘤和泌尿生殖系统肿瘤患者的客观缓解率(ORR)分别为32.2%,39.3%和26.2%。非小细胞肺癌中位PFS和OS分别为6.7和10.9个月,黑色素瘤为11.1和30.0个月,泌尿生殖系统肿瘤为6.0和15.0个月。结果显示在三组<85岁,85-89岁,≥90岁的患者中,免疫检查点抑制剂单药治疗有效,不同分组的疗效无显著性差异[7]

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根据临床试验结果,免疫检查点抑制剂已经成为老年癌症患者化疗的替代方案。如转移性尿路上皮癌的老年患者,在基础情况较差,无法耐受化疗的情况下,帕博利珠单抗和阿特珠单抗可以作为一线治疗。老年晚期子宫内膜癌不耐受化疗患者,用帕博利珠单抗加乐伐替尼作为替代治疗。老年癌症患者的免疫检查点抑制剂联合疗法,如免疫检查点抑制剂联合化疗,免疫检查点抑制剂联合放疗,两种免疫检查点抑制剂联合等,仍需要更多临床数据来优化治疗方案。


1)身体状况良好的老年癌症患者受益于免疫检查点抑制剂治疗,有适应症的老年癌症患者应该接受免疫检查点抑制剂治疗。

2)对于无法耐受化疗的老年转移性癌症患者,免疫检查点抑制剂逐渐成为化疗的替换方案。

3)需要积累更多的临床数据,优化老年癌症患者的免疫检查点抑制剂联合疗法。

老年癌症患者免疫检查点抑制剂的irAEs

免疫相关不良性事件(irAEs)是免疫检查点抑制剂分子对于免疫系统的非特异性激活所引起过度免疫反应,可以影响全身脏器,根据临床表现和实验室检查通常分为四级。10%-30%使用PD-1/PD-L1/CTLA-4抗体单药治疗的患者会发生3级或以上irAEs,免疫检查点抑制剂联合治疗的患者,50%会发生3级或以上irAEs。

2018年,Elias等分析了23,586例FDA免疫检查点抑制剂药物安全报告。其中阿特珠单抗单药415例,纳武单抗单药10,026例,帕博利珠单抗单药4,808例,伊匹单抗单药6,339例,纳武单抗加伊匹单抗联合治疗1,988例,按照<65岁,67-75岁,>75岁进行分组统计。

单药组除阿特珠单抗外,其它组65岁或以上老年癌症患者irAEs发生率均高于65岁以下的癌症患者。随着患者年龄的增加,单药组的irAEs住院率有统计学意义上的显著增高。伊匹单抗单药、纳武单抗加伊匹单抗联合治疗的老年患者死亡比例,也有统计学意义上的显著增高,但PD-1/PD-L1抗体单药组老年患者和年轻患者比较,死亡率无统计学差异[8]

2019年,Corbaux P等对接受免疫检查点抑制剂单药治疗的癌症患者进行回顾性研究,结果显示老年和年轻患者之间3至4级irAEs发生率(11%vs12%,P=0.87)对比,没有统计学差异[6]

2021年,Nebhan CA等针对80岁及以上患者的免疫检查点抑制剂单药治疗队列研究,结果显示在三组<85岁,85-89岁,90岁及以上的患者中,irAEs发生率没有显著性差异,但是90岁及以上患者因irAEs导致的停药率较高。提示随着年龄的增长,患者对免疫检查点抑制剂单药治疗的耐受阈值降低。停药与患者的临床表现、脏器功能下降、医生对于治疗的风险收益权衡有关[7]

在所有928位患者中,383位(41.3%)发生了至少1次irAEs,其中113位(12.2%)发生了3至4级irAEs。在<85岁,85-89岁,≥90岁的三组患者中,3至4级irAEs发生率无统计学差异(12.9%vs 10.3%vs 11.7%,P=0.57)

发生irAEs的中位时间为9.8周,219(57%)例发生在免疫检查点抑制剂单药治疗的前3个月,137位(16.1%)患者因irAEs停止治疗。在90岁或以上的患者中,因irAEs停药的比例是90岁以下患者的两倍(30.9%vs 15.1%,P=.008)。最常见的irAEs是皮炎(132[14.2%]),其次是结肠炎/腹泻(85[9.2%])和甲状腺副作用(75[8.1%])。

2021年,Paderi A等对2016-2020年间意大利Careggi大学医院肿瘤科146位接受PD-1/PD-L1抗体单药治疗的患者进行回顾性研究。分组为<70岁,≥70岁两组,结果显示与<70岁组相比,≥70岁组的irAEs发生率较低(64.9%vs 44.9%,p=0.018)。<70岁组的内分泌irAEs显著升高(39.7%vs 21.7%,p=0.002),≥70岁组的皮肤毒性更常见(35.0%vs 11.3%,p=0.047)。<70岁与≥70岁两组中,3至4级irAEs发生率(37.8%vs 32.5%,p=0.62)无统计学差异。提示免疫检查点抑制剂单药治疗irAEs的发生率不会随年龄增加而增加[9]

2021年,Olsson-Brown A等对英国2,049位接受免疫检查点抑制剂单药治疗和联合治疗的患者进行回顾性研究。409位(20%)患者年龄>75岁,1413位(69%)年龄在50-75岁,227位(11.1%)年龄<50岁。老年患者接受联合治疗的比例较小(3%vs 13%vs 34%,p<0.001)。

三组患者irAEs的发生率未增加[35%(>75)vs 33%(50-75)vs 41%(<50),p=0.074]。不同年龄组3至4级irAEs发生率也没有增加。数据支持免疫检查点抑制剂单药治疗在老年人中的安全性[10]

老年癌症患者治疗前的irAEs风险预测因子,目前有统计学意义的是2018年Silva等报道与衰老相关的生理性衰退综合征,即衰弱症[11]临床需要更多的风险预测因子来帮助选择方案。

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以上很多临床数据,以美国东部肿瘤合作组(ECOG)评分0-1的患者为主,并未包括ECOG评分2以上,以及患有老年基础病或其它合并症的患者。2018年Elias的分析结果与其他同仁有差异,可能原因在此。


1)身体状态良好的老年癌症患者irAEs发生率与年轻患者相比无显著性差异。

2)需在未来的临床试验,多引入ECOG评分2以上,有基础病或合并症的老年患者入组来完善irAEs数据分析

3)要结合老年癌症患者既往治疗方案、功能状态、认知状态、以及多重发病率来综合预测irAEs。

待解决问题

对于老年癌症患者免疫检查点抑制剂的临床治疗,目前有两个待解决问题:


  • 一是增加老年癌症患者临床试验入组比例,取得更多的临床数据进行分析,为治疗方案提供科学依据;

  • 二是集思广益,成立协作组,确立老年癌症患者免疫检查点抑制剂治疗前评估的金标准。

抗肿瘤药物临床试验,招募年轻患者的趋势明显,老年癌症患者入组数不足。Ludmir EB等总结302项抗肿瘤药物3期临床试验,参与者的平均年龄中位数,比平均发病年龄中位数年轻6.49岁,年龄差距最大的是肺癌的临床试验(见附表一)[12]在未来的免疫检查点抑制剂临床试验,应有意识地增加老年癌症患者临床试验入组数。

由于缺乏治疗前评估方案,除了参考基础病史、并发症表现、ECOG评分等常见的标准外,现实中临床肿瘤医生往往依靠自己的直觉决定治疗的选择。美国的NCCN指南推荐用CGA对老年癌症患者治疗前进行评估。CGA主要专注于5个方面:癌症并发症、老年认知功能、营养状况、多种慢性疾病的药物治疗和药物评估。国外肿瘤学界建议老年科医师也参与老年癌症患者治疗前评估,实行多学科会诊[13](见附表二)。

我国肿瘤学界可以成立协作组,综合老年癌症患者生理功能、心理健康、老年认知功能、多种慢性疾病的药物治疗、癌症合并症、营养状态、家庭社会支持等方面的评分,形成我国独有的老年癌症患者治疗免疫治疗前评估方案,帮助预测治疗的敏感性、耐受性和风险性。

未来展望

需要增加老年患者临床试验参与度,开放招募他们进入免疫治疗临床试验组,积累临床数据,得出科学结论,指引未来的治疗。

需要关注那些有基础性疾病,基础状态不佳的老年患者,关注治疗后多种并发症对他们的影响。

需要肿瘤医学界的同仁群策群力,达成开展对老年癌症患者全面免疫评估(comprehensive immune assessment)的共识,开发出量化评估工具来预测老年癌症患者对免疫治疗的适应性,选择不同治疗方案的获益性。并定期更新提高评估工具的预测价值,作为中国临床肿瘤学会(CSCO)诊疗指南发布,为肿瘤医学界提供诊疗金标准。

在免疫治疗大潮滚滚而来的时代,科学的进步为老年癌症患者带来了度身定制的治疗策略,让更多的老年癌症患者群体得以受益,改善他们的预后,提高他们的生活质量。

附表一:


附表二:


参考文献:

[1]国家癌症中心发布:2022年全国癌症报告03/28/2022
http://www.phirda.com/artilce_27200.html?cId=1

 
[2]Yancik R.Population aging and cancer:a cross-national concern.Cancer J.2005 Nov-Dec;11(6):437-41.doi:10.1097/00130404-200511000-00002.PMID:16393477.

 
[3]Elias R,et al.Efficacy of PD-1&PD-L1 inhibitors in older adults:a meta-analysis.J Immunother Cancer.2018 Apr 4;6(1):26.doi:10.1186/s40425-018-0336-8.PMID:29618381;PMCID:PMC5885356.

 
[4]Kasherman L,et al.Efficacy of immune checkpoint inhibitors in older adults with advanced stage cancers:A meta-analysis.J Geriatr Oncol.2020 Apr;11(3):508-514.doi:10.1016/j.jgo.2019.05.013.Epub 2019 May 23.PMID:31129081.

 
[5]Huang XZ,et al.Efficacy of immune checkpoint inhibitors and age in cancer patients.Immunotherapy.2020 Jun;12(8):587-603.doi:10.2217/imt-2019-0124.Epub 2020 May 7.PMID:32378444.

 
[6]Corbaux P,et al.Older and younger patients treated with immune checkpoint inhibitors have similar outcomes in real-life setting.Eur J Cancer.2019 Nov;121:192-201.doi:10.1016/j.ejca.2019.08.027.Epub 2019 Oct 4.PMID:31590080.

 
[7]Nebhan CA,et al.Clinical Outcomes and Toxic Effects of Single-Agent Immune Checkpoint Inhibitors Among Patients Aged 80 Years or Older With Cancer:A Multicenter International Cohort Study.JAMA Oncol.2021 Dec 1;7(12):1856-1861.doi:10.1001/jamaoncol.2021.4960.PMID:34734989;PMCID:PMC8569601.

 
[8]Elias R,et al.Single agent and combination checkpoint inhibitors therapy:A post marketing safety analysis.Journal of Clinical Oncology 36,no.5_suppl(February 10,2018)125-125.DOI:10.1200/JCO.2018.36.5_suppl.125

 
[9]Paderi A,et al.Safety of Immune Checkpoint Inhibitors in Elderly Patients:An Observational Study.Curr Oncol.2021 Aug 25;28(5):3259-3267.doi:10.3390/curroncol28050283.PMID:34449588;PMCID:PMC8395507.

 
[10]Olsson-Brown A,et al.Real-world outcomes in older adults treated with immunotherapy:A United Kingdom multicenter series of 2,049 patients.Journal of Clinical Oncology 39,no.15_suppl(May 20,2021)12026-12026.DOI:10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.12026

 
[11]Silva CS,Herchenhorn D.Treating the elderly with immune checkpoint inhibitors:Real life experience from a large Brazilian center.DOI:10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.e15077 Journal of Clinical Oncology 36,no.15_supp

 
[12]Ludmir EB,et al.Factors Associated With Age Disparities Among Cancer Clinical Trial Participants.JAMA Oncol.2019 Dec 1;5(12):1769-1773.doi:10.1001/jamaoncol.2019.2055.PMID:31158272;PMCID:PMC6547133.

 
[13].Dotan E,et al.NCCN Guidelines®Insights:Older Adult Oncology,Version 1.2021.J Natl Compr Canc Netw.2021 Sep 20;19(9):1006-1019.doi:10.6004/jnccn.2021.0043.PMID:34551388.

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