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“治愈”时代,血液淋巴肿瘤患者新冠流行期间的综合管理策略

前言

新冠肺炎的全球大流行正在严重威胁血液淋巴肿瘤(白血病、淋巴瘤、骨髓瘤)近年来所取得的宝贵“治愈”成果。由于疾病本身以及抗肿瘤治疗所导致的严重免疫抑制,血液淋巴肿瘤患者一旦感染新冠,死亡率高达35%;且这类患者对疫苗应答不佳。

血液淋巴肿瘤患者不仅是新冠感染的高危人群,同时也是群体免疫屏障的缺口。免疫抑制状态使得血液淋巴肿瘤患者体内的新冠病毒难以清除,中位时间长达56天并为病毒突变提供了有利条件,具有成为潜在“超级传播者”风险,对院内防疫管理以及社会动态“清零”提出了巨大挑战,亟需更多有效的新冠暴露前预防措施共同加强保护,以实现“防疫抗癌”的双赢目标。

新冠流行正在威胁血液淋巴肿瘤“治愈”成果

近年来,得益于诊疗技术水平的进步,部分淋巴瘤、白血病以及多发性骨髓瘤等血液淋巴肿瘤患者的5年生存率已上升至60%-90%1,2。然而,新冠肺炎的全球大流行正在威胁血液淋巴肿瘤患者的“治愈”成果并对其临床综合管理带来了前所未有的挑战。

由于肿瘤患者的免疫功能受到疾病本身和抗肿瘤治疗的双重抑制,面对新冠感染极为脆弱。已有多项国际、大型队列研究3-5和Meta分析6显示,新冠死亡率在血液淋巴肿瘤患者中高达约35%且在不同瘤种间保持一致。

血液淋巴肿瘤患者新冠疫苗应答不佳

新冠疫苗接种后需依赖机体自身体液免疫,通过激活B细胞产生特异性抗体,从而实现保护效应。但是,血液淋巴肿瘤患者的免疫功能不仅受到疾病本身的损害还会受到多种抗肿瘤治疗的进一步抑制,这使得血液淋巴肿瘤患者接种新冠疫苗后难以产生有效的免疫应答,而这与感染新冠后的重症及死亡率升高有关6-8

一方面,以B细胞损害/改变为特征的血液肿瘤类型对疫苗的应答尤为不佳,其中以淋巴瘤,慢性淋巴白血病以及多发性骨髓瘤最为突出,接种后应答情况如下表:

另一方面,由化疗,CD20抗体,BTKi,CAR-T以及干细胞移植等治疗所导致的治疗性免疫抑制则是新冠疫苗接种后免疫应答低的另一主要驱动因素,在整体血液淋巴肿瘤人群中约为69%12。以CD20抗体为例,在疫苗接种后45内接受CD20单抗治疗的患者中,血清阳性转换率仅为3%13。更为脆弱的人群是近期接受过或正在接受抗肿瘤治疗的患者,即使接种第三针mRNA疫苗也仍然应答不佳14,15

血液淋巴肿瘤患者既是高危人群也是免疫屏障缺口

血液淋巴肿瘤患者即便接受全程mRNA疫苗接种,其发生突破性感染的风险仍是非肿瘤人群的4.6倍以上16;而一旦感染新冠,血液淋巴肿瘤患者的病毒载量将显著高于非肿瘤患者,使住院死亡率增高4倍以上17。需要格外注意的是,新冠不仅为血液淋巴肿瘤患者个人带来了巨大的威胁,更是为院内感染防控以及社会动态“清零”提出了前所未有的挑战。


《新英格兰医学杂志》18,19,《细胞》20以及《自然》等全球顶级期刊上发表的多项研究和病例报道均指出,血液淋巴肿瘤患者感染新冠后,其病毒清除的中位时间为56天21,22,在长时间延误抗肿瘤治疗的同时,还会促使新冠病毒进化为携带一系列免疫逃逸突变的新型变异株,成为潜在的“超级传播者”,增加院内及社会群体感染风险23,为疫情防控带来巨大压力。

多手段共筑新冠暴露前预防(PrEP)屏障

既往研究发现,若将免疫球蛋白注射(康复者恢复期血浆和/或中和抗体)作为血液淋巴肿瘤患者抗肿瘤治疗的一部分,则可实现高水平的血清新冠特异性抗体滴度24,这使得新冠抗体疗法成为疫苗应答不佳人群/免疫功能受损人群中备受期待的防治策略,被广泛研究。

近日,中和抗体用于新冠暴露前预防的Ⅲ期临床研究PROVENT25在《新英格兰医学杂志》上公布研究结果,与安慰剂相比,长效中和抗体作为潜在的新冠疫苗应答不佳或不耐受的高风险人群的暴露前预防措施,可显著降低新冠症状性感染风险82.8%(95%CI,65.8-91.4)且耐受性良好。

基于PROVENT研究结果,该抗体组合已获得FDA紧急使用授权(EUA)和欧洲药品管理局(EMA)正式批准用于新冠病毒暴露前预防。《NCCN肿瘤患者新冠疫苗接种指南》推荐“血液淋巴肿瘤患者作为新冠重症高危人群,应优先应用中和抗体”26

PROVENT研究结果的公布,使得“多手段共筑暴露前预防屏障”的新冠预防策略得以初步实现。血液淋巴肿瘤患者作为免疫受损最为严重且对疫苗应答不佳的人群之一,一旦感染新冠,在危及自身生存的同时也为群体防疫管理带来了巨大的风险。未来,以长效中和抗体为代表的新型暴露前预防措施将有望与疫苗一起助力血液淋巴肿瘤患者共筑免疫长城,在新冠流行期间实现“防疫抗癌”的双赢目标。

参考文献:(向上滑动阅览)

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