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PD-1耐药,脑转移仍有救​!全新KRAS抑制剂为晚期肺癌带来持续缓解

根据 1/2 期 KRYSTAL-1 试验的队列 A 的结果,近 43% 携带KRAS g12c 突变的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者对实验药物 adagrasib 有反应,75% 的反应者肿瘤减少了 50% 以上!同时这款药物展现出强大的入脑活性,对于非小细胞肺癌脑转移患者展现出良好的响应!

KRAS基因一直是肺癌患者的噩梦。据统计,约29.61%(近三分之一)的肺癌患者携带KRAS基因突变!这些患者曾经是绝望的,因为这一靶点从1982年被发现以来的长达40年的时间都没有一款靶向药获批!一旦化学疗法或免疫疗法失败,完全没有可用的靶向治疗方案,预后极差!

经过多年的尝试,研究人员发现了隐藏在KRAS基因中的”钻石“类型KRAS G12C,占到了所有非小细胞肺癌患者的14%,与最常见的EGFR靶点人数相当!幸运的是,针对这一特定的突变类型已有重磅靶向药物Sotorasib获批上市,这意味着这些曾经绝望的患者现在如中了彩票一样幸运,也可以像EGFR突变的肺癌患者一样,通过靶向药的治疗获得更长的生存时间。

PD-1耐药,脑转移仍有救​!全新KRAS抑制剂为晚期肺癌带来持续缓解

在刚刚落幕的2022年ASCO盛会上,我们再次迎来喜讯,全球第二款备受瞩目的KRAS G12C明星药物MRTX849也为临床上化疗及免疫治疗失败的极难治患者带来了持续缓解,这项临床数据惊艳的重磅研究结果也同时发表在了国际知名期刊《新英格兰医学杂志》上,有望在今年上市!

PD-1耐药,脑转移后仍有救!全新KRAS抑制剂即将上市

6月3日的2022 年美国临床肿瘤学会 (ASCO) 年会上,强效KRAS抑制剂MRTX849代号为 KRYSTAL-1 临床实验的最新第 2 期队列的积极结果公布,非常振奋人心。

截止到2021 年 10 月 15 日,共有 116 名 经过标准化疗失败后的KRAS G12C突变的晚期非小细胞肺癌患者参加了该研究并接受了600 mg BIDadagrasib(阿达格拉西布,MRTX849)的治疗,值得一提的是,98% 的患者都是在化疗或 PD-1/L1 抑制剂治疗进展的走投无路的难治型患者。

结果显示:

在可评估缓解的患者中(n=112),初步结果显示,盲独立中央审查(BICR)的客观缓解率(ORR)为 42.9%(48名),在89名患者中观察到肿瘤缩小,疾病控制率(DCR)为 79.5%,中位持续时间为缓解(DOR)为 8.5 个月。

截至到2022 年 1 月 15 日,中位总生存期 (OS) 为 12.6 个月。

PD-1耐药,脑转移仍有救​!全新KRAS抑制剂为晚期肺癌带来持续缓解

值得注意的是,阿达格拉西布在 33 名大脑和中枢神经系统有稳定转移性病灶的患者中也取得了 33.3% 的反应率。

PD-1耐药,脑转移仍有救​!全新KRAS抑制剂为晚期肺癌带来持续缓解

这意味着阿达格拉西布不仅让近一半化疗免疫治疗耐药的极难治患者获得了缓解,还让临床上非常棘手的脑转移患者有了强效对抗的药物。此外,这款药物的安全性耐受性良好。最常见的治疗相关不良事件 (TRAE) 包括胃肠道反应和疲劳。

非常值得病友们振奋的是,2022年2月16日,美国FDA接受了第二款KRAS G12C抑制剂adagrasib(阿达格拉西布,MRTX849)递交的新药申请(NDA),用于治疗至少接受过一种全身疗法的携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者。预计FDA将在2022年12月14日给出评审意见(通过,不通过,补充内容再考虑是否通过等)。这意味着,如果一切顺利,肺癌患者有望迎来第二款KRAS抑制剂!

丹娜法伯癌症研究所Lowe胸腔肿瘤学中心主任Pasi A.Jänne博士报告说,这些数据强调,抑制 KRAS G12C可以为患有这种肺癌的 NSCLC 患者带来临床意义的益处。脑转移瘤的治疗具有挑战性,而在这种情况下,adagrasib已经显示出活性。

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KRAS G12c明星药物MRTX849登陆中国

Adagrasib(阿达格拉西布,MRTX849)是一款针对KRAS G12C突变体的特异性优化口服抑制剂。通过在非活性状态下与KRAS G12C不可逆转地选择性结合,阻止其发送细胞生长信号并导致癌细胞死亡。adagrasib 的临床前研究已经显示出了强大的抗癌活性:

强效:在多种 KRAS G12C癌症动物模型中表现出跨膜效力

半衰期长:唯一一种半衰期约为 24 小时的KRAS G12C抑制剂

高选择性:对KRAS G12C突变型的选择性比野生型 KRAS 和其他蛋白质的选择性高 1,000 倍以上

治疗指数宽:临床前研究证实安全性和耐受性很高

此外,在之前公布的代号为KRYSTAL-1(NCT03785249)I / II期试验数据中,Adagrasib的研究结果备受瞩目,登上了各大医学媒体的头条,因为这款药物对于特定突变的非小细胞肺癌患者疾病控制率高达96%!此外,这款药物针对结直肠癌,胰腺癌,卵巢癌,子宫内膜癌等多种实体瘤有效。成为暨AMG510后的第二款KRAS G12c明星药物!

2021年6月24日,美国食品药品监督管理局(FDA)已授予Adagrasib突破性疗法认定,用于治疗先前接受过全身治疗的携带KRASG12C突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者。

PD-1耐药,脑转移仍有救​!全新KRAS抑制剂为晚期肺癌带来持续缓解

更值得振奋的是,2021年6月1日,中国再鼎医药与Adagrasib的美国研发公司Mirati Therapeutics达成合作协议,获得在中国开发和独家商业化Adagrasib的权利,这意味着,这款美国的抗癌“特药”将同步在中国开启临床试验,加快在中国的上市步伐,中国KRAS患者终于等到了希望!

KRAS患者迎来春天!众多新药在路上!

AMG510是第一个针对KRAS基因突变而批准的靶向药,打开了历史性的缺口,给KRAS突变的患者带来救赎!Adagrasib(MRTX849)后来居上,带来了更加卓越的临床数据!

除了上述的药物,勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim),礼来(Lilly),诺华(Novartis)等多家国际制药巨头也在开发直接靶向KRAS或者KRAS信号通路靶点的创新疗法。让我们拭目以待,期待更多新药早日上市,造福大众!

好消息是,针对KRAS g12c突变的非小细胞肺癌和结直肠癌患者,国内多款新药物已经正式开始招募患者了!注:做了基因检测的病友可以拿出报告看看一旦存在KRAS突变,可以马上联系全球肿瘤医生网医学部看看是否有机会接受国内新药治疗。

专家表示,对于病情严重的癌症患者,任何药物超过35%的应答率将被视为一项重要突破。史上最难攻破的基因突变KRAS即将有靶向药问世,从此,无论是肺癌还是其他癌症如结直肠癌、胰腺癌等又将多了一个有治疗希望的检测靶点!我们拭目以待,期待新药早日上市,造福大众!

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