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间皮瘤患者福音!新型CAR-T疗法“瞄准”特异性靶标重拳出击

与肺癌、乳腺癌、胃癌等常见癌症相比,间皮瘤是一种相对罕见的癌症,通常出现在胸部或腹部,与石棉暴露密切相关。它在接触后至少有20 – 30年的潜伏期,而在石棉仍在使用的国家,全球发病率仍在上升。

值得警惕的是,间皮瘤治疗一直极具挑战性,患者的预后非常差,因为在大多数情况下,不可能通过手术切除所有癌症,在大多数报道的研究中,中位总生存期约为12个月。自 2000 年以来,FDA 仅批准了两种新疗法:

1.美国时间2019年5月23日,FDA批准了电场疗法(NovoTTF-100L系统)与培美曲塞和铂类化疗联合用于不可切除,局部晚期或转移性恶性胸膜间皮瘤(MPM)患者的一线治疗,这是15年来恶性间皮瘤患者获批的首个疗法!

研究结果显示,接受电场疗法(TTF)加化疗治疗无法切除,局部晚期或转移性恶性胸膜间皮瘤(MPM)患者的平均总生存期(OS)达到了18.2个月,显著优于化疗!刚刚!电场疗法又获批新适应症!这种恶性肿瘤也可以使用了!

2.2021年11月,美国FDA批准纳武利尤单抗(O药、欧狄沃)联合伊匹木单抗(Y药)一线治疗无法通过手术切除的恶性胸膜间皮瘤(MPM)成人患者。

虽然这两款疗法为病友们带来了新的选择,但两者都仅将生存期提高了几个月,间皮瘤患者迫切需要更好的治疗方案。

全新的间皮瘤特异性靶点-间皮素(MSLN)

间皮素(Mesothelin)是一种细胞表面糖蛋白,在多种肿瘤中高表达,如恶性胸膜间皮瘤(85%~90%)、胰腺癌(80%~85%)、卵巢癌(60%~65%)、肺癌(60%~65%)、胆管癌(60%~65%)、胃癌(50%~55%)、结肠癌(40%~45%)、胸腺癌(40%~45%)、食管癌(35%~40%)、乳腺癌(25%~30%)以及子宫内膜癌(20%~25%)等。而在正常的胸膜、腹膜以及心包膜表面低表达,因此,可以作为间皮瘤治疗的理想特异性靶标。

新型CAR-T疗法”瞄准“特异性靶标出击

近两年,嵌合抗原受体(CAR)T细胞在治疗血液肿瘤取得了巨大成功,因为血液瘤肿瘤细胞有着祖传的靶点——CD19,这是治疗中最具吸引力的靶点。因为只存于肿瘤细胞中而不存在于正常细胞),我们可以轻易的依靠这个靶点带领CAR-T细胞找到癌细胞,消灭癌症。但尚未转化为治疗实体瘤。主要是由于实体瘤中缺乏这种可以安全靶向的特异性抗原。

特异性靶点间皮素的发现,让CAR-T疗法终于在实体瘤中闪现出光芒!

MSLN已成为了细胞免疫治疗研究的焦点。它就像是一个颇具潜力的“靶子”,能够指导经过修饰的免疫细胞从众多的细胞当中发现并“瞄准”癌细胞,并且避开正常的细胞。

  MSLN:间皮素;APC:抗原呈递细胞;ADC:抗体-药物偶联物;mAb:单克隆抗体:CAR-T:嵌合抗原受体T细胞。

全球知名的纪念斯隆卡瑟琳癌症中心的研究人员一直在探索使用嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞疗法来治疗胸膜间皮瘤患者,终于取得了重大突破!

1.研究人员设计了间皮素CAR T细胞疗法(IcasM28z CAR T)。这个研究的新颖之处在于,CAR T细胞靶向癌细胞表面蛋白 – 间皮素,其在大多数癌细胞上表达,并且使用区域递送技术直接递送至肿瘤部位,如果这种方法成功,那么每年在美国有200万名表达间皮素的实体瘤患者获益。

在I期试验(NCT02414269)中,研究人员使用环磷酰胺进行预处理,然后将IcasM28z CAR T细胞注入21例恶性胸膜疾病患者的胸膜腔内(19例患有间皮瘤,1例患有转移性肺癌) ,1和转移性乳腺癌)。在38周的评估期间,13名患者肿瘤消退并且间皮素相关肽的血液水平降低> 50%。此外,14名患者之后接受PD-1检查点抑制剂治疗,2名患者完全反应,5名患者有部分反应,4名患者病情稳定。

2.2021 年 7 月 15 日,纪念斯隆的研究人员在国际知名期刊《癌症发现》 上再次发表一项令人鼓舞的研究结果。

在 18 名已经接受过多种先前治疗的患者中测试了这种联合免疫治疗方法。将间皮素 CAR T 细胞注入患者体内几周后,再次注射了检查点抑制剂药物 pembrolizumab (Keytruda ® )。这些药物激活了患者体内的免疫细胞 T 细胞并提高了它们的有效性。结果显示,从输注开始,患者的中位生存期为 24 个月——而使用目前的标准治疗方法为 18 个月——83% 的参与者至少活了一年。

目前,这是一项 I 期试验,初步显示出了强大的抗癌活性,并且没有出现CAR T 相关的副作用,期待这项研究尽快开展 II 期试验,给间皮瘤患者带来新的希望。

间皮瘤患者福音,众多CAR-T疗法临床实验进行中

除了上述的研究,靶向MSLN(间皮素)的CAR-T细胞疗法及CAR-NK疗法临床试验正在招募患者,符合条件的间皮瘤患者及其他实体瘤患者有望入组。希望尝试这类新方案的患者,可向全球肿瘤医生网医学部咨询。

在细胞疗法出现之前,包括间皮瘤、晚期胃腺癌、胰腺癌在内的实体瘤通常是采用手术、放化疗进行治疗,但是大部分患者术后会出现局部复发或转移,另外,大部分恶性肿瘤对放化疗的效果不佳。免疫疗法的出现,将给更多的晚期患者带来长期生存的希望和奇迹。

我们坚信,在完善的细胞免疫监管制度出台后,国家将放开细胞免疫治疗的大门造福更多的癌症患者,我们国家的细胞免疫疗法也将登上国际舞台!

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