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ASCO 2022 | 强强出击克服脑转移,临床科学论坛两项重磅研究结果公布

在刚刚落幕的2022 ASCO 大会上,临床科学论坛有两项脑转移相关重磅研究结果公布。KRYSTAL-1研究首次发现adagrasib在活动性中枢神经系统(CNS)转移KRAS G12C突变非小细胞肺癌(NSCLC)中显示出活性。

ATEZO-BRAIN 研究最终分析和探索性分析结果出炉:免疫联合治疗脑转移非鳞状NSCLC的2年OS率可达27.5%,无论基线时是否使用皮质类固醇,不论PD-L1表达水平如何,联合治疗均显示出较好的安全性和颅内缓解率,且全身和颅内ORR类似。医脉通特别梳理了这两项研究,以飨读者。

首个KRAS G12C抑制剂在活动性CNS转移患者中显示出抗肿瘤活性

背景:

诊断时发现,27%-42% KRAS G12C突变NSCLC患者存在CNS转移,并且与预后不良有关。Adagrasib是一种KRAS G12C抑制剂,可不可逆地、选择性地结合KRAS G12C,并将KRAS G12C锁定在非活性状态。Adgrasib对药代动力学(PK)特性进行了优化,包括长半衰期(~24h)、剂量依赖性PK和CNS穿透力。临床前研究显示,adagrasib的颅内客观缓解率(ORR)为33%,颅内疾病控制率(DCR)为85%。

方法:

KRYSTAL-1是一项多队列I/II期研究,旨在评估adagrasib单药或联合治疗用于KRAS G12C突变的晚期实体瘤患者的疗效。在Ib期队列中,活动性脑转移、初治KRAS G12C突变患者接受adagrasib治疗(600mg,BID)。主要终点是安全性和临床活性,包括通过盲法独立中央审查(BICR)评估的缓解持续时间(DOR)、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。

 

研究设计

结果:

截至2021年12月31日,25例NSCLC患者纳入研究并接受治疗。数据截止时,中位随访时间为6.6个月。中位年龄为66岁,52%患者为女性,28%/72%患者为ECOG PS 0/1,中位既往全身治疗数为1(范围 0-4+)。颅内ORR为31.6%(6/19),其中,3例患者达到完全缓解(CR),3例患者达到部分缓解(PR)。颅内DCR为84.2%(16/19),其中10例患者达到疾病稳定(SD)。颅内DOR未达到(95%CI 4.1–NE);中位颅内PFS为4.2个月(95%CI 3.8–NE)。
Adagrasib在活动性脑转移患者中的疗效
缓解持续时间
收集了2例CNS转移得到抑制患者的 CSF 样本,adagrasib CSF浓度超过了其他治疗所观察到的CNS穿透力系数,提示adagrasib具有较好的CNS穿透力和CNS抗肿瘤活性(Kp,uu0.47)。
Adagrasib用于2例活动性CNS转移未治患者

由BICR评估的全身ORR为35.0%(7/20),DCR为80.0%(16/20),中位DOR为9.6个月(95%CI 2.7–9.6);中位PFS为5.6个月(95%CI 3.8-11.0)。所有入组患者的OS尚不成熟,数据分析时尚未达到中位OS。安全性与既往报道一致,任何级别TRAE发生率为96%,3级TRAE发生率为36%,无4/5级TRAE发生。

结论:

Adagrasib具有良好的耐受性,初步数据显示出adagrasib在活动性 CNS 转移(未治疗)KRAS G12C 突变 NSCLC 患者中具有 CNS 穿透力和令人鼓舞的颅内抗肿瘤活性。这是证明 KRAS G12C 抑制剂在该类人群中具有 CNS 特异性活性的首个临床研究数据。临床试验信息:NCT03785249。

ATEZO-BRAIN研究最终分析结果出炉

背景:

脑转移是 NSCLC 患者常见转移部位之一,脑转移患者生活质量差,预后较差。接受皮质类固醇治疗患者脑转移患者常被排除在外。免疫治疗单药或联合化疗在这类患者中显示出有希望的疗效,但很少有研究评估其颅内疗效。ATEZO-BRAIN 研究既往结果显示,阿替利珠单抗+化疗较安全,用于初治脑转移晚期NSCLC患者一线治疗时显示出有希望的抗肿瘤活性。今年ASCO大会上,研究者公布了最终数据和基于PD-L1表达和基线皮质类固醇治疗的探索性分析结果。

方法:

这是一项采用贝叶斯设计的多中心单臂II期试验,旨在评估阿替利珠单抗+卡铂+培美曲塞(Q3W,4~6周期)序贯培美曲塞+阿替利珠单抗用于无EGFR/ALK突变IV期非鳞状、脑转移未治 NSCLC 疗效和安全性。纳入患者基线时未出现神经系统症状的患者,但允许使用抗惊厥药和地塞米松(DXM)(≤4mg,QD)。共同主要终点是根据RANO-BM 和 RECISTv1.1 标准分别针对脑转移和全身性疾病的安全性和研究者评估的12周 PFS。

 

研究设计

结果:

研究纳入 40 例患者,22例(55%)患者基线时接受地塞米松治疗,20例(50%)患者PD-L1表达阳性。根据 RANO-BM 标准,17例(42.5%)患者(12例达到PR,5例达到CR)为确认的颅内缓解,18例患者(45%)获得全身缓解(1例达到CR,17例达到PR)。
全身和颅内最佳总缓解率
按照 PD-L1 表达和基线时皮质类固醇的使用情况分层并进行分析发现,全身缓解和颅内缓解情况无差异。

截至2021年12月31日,中位随访时间为20个月,更新后的中位PFS为8.9个月(6.7至13.8),中位颅内PFS为6.9个月(4.7至11.9)。中位OS为13.6个月(9.72-未达到),预估2年OS率为30.5%。
生存分析
与PD-L1阴性患者(10.7个月)相比,PD-L1阳性患者(16.2个月)的中位OS更长,但无统计学差异(HR=0.99)。在基线接受或未接受地塞米松治疗的患者之间未观察到OS的显著差异。治疗的耐受性良好,未观察到5级不良事件。

探索性分析

结论:

更新分析显示,无论基线时是否使用皮质类固醇,不论PD-L1表达水平如何,阿替利珠单抗+卡铂+培美曲塞治疗在脑转移未治非鳞状NSCLC患者中显示出较好的安全性和颅内缓解率,全身和颅内ORR类似。尽管这类人群的预后较差,最终分析显示,2年OS率可达到27.5%。初始化疗+免疫治疗用于脑转移未治NSCLC可能是延迟全脑放疗的有效治疗策略。

 
临床试验信息:NCT03526900。

参考文献:

1.Activity of adagrasib(MRTX849) in patients with KRAS G12C-mutated NSCLC and active,untreated CNS metastases in the KRYSTAL-1 trial. J Clin Oncol 40,2022(suppl17;abstrLBA9009)DOI:10.1200/JCO.2022.40.17_suppl.LBA9009

 
2.Updated analysis from the ATEZO-BRAIN trial:Atezolizumab plus carboplatin and pemetrexed in patients with advanced non squamous non–small cell lung cancer with untreated brain metastases.J Clin Oncol40,2022(suppl16;abstr9010). DOI:10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.9010

排版:XY
执行:Uni

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