RAS/BRAF野生型转移性结肠癌患者全身治疗的方案探索

不可切除mCRC的治疗涉及多种治疗方案，包括维持治疗、挽救性手术和间歇治疗等。对于KRAS/NRAS/BRAF野生型的mCRC患者，化疗、抗血管生成治疗以及EGFR抗体都是常用的策略，但是目前尚无研究评估这些药物的用药途径及用药顺序。研究人员进行了STRATEGIC-1研究，对此类患者的多线治疗用药最佳策略进行了评估。

如图1所示，STRATEGIC-1研究是一项开放标签、随机III期试验，研究的纳入标准为不可切除RAS/BRAF野生型mCRC患者，患者ECOG评分为0-2分。

患者按1:1的比例随机进入A组或B组，A组患者一线接受FOLFIRI（5-FU+亚叶酸钙+伊立替康）+西妥昔单抗治疗，二线接受mFOLFOX6（5-FU+亚叶酸钙+奥沙利铂）+贝伐珠单抗治疗；B组一线接受OPTIMOX（5-FU+亚叶酸钙+奥沙利铂）+贝伐珠单抗治疗，二线接受FOLFIRI+贝伐珠单抗治疗，三线接受EGFR抗体±伊立替康治疗。

主要研究终点为根据RECIST v1.1标准评估的疾病控制时间（DDC），次要终点包括总生存期（OS）、至治疗失败时间（TFS）、无进展生存期（PFS）、总反应率（ORR）和安全性等。

图1 研究设计

自2013年10月至2019年5月，研究共纳入263例患者（A组n=131，B组n=132），中位随访时间51.2个月（95%CI 43.3-57.4），患者基线情况如表1所示。

表1 患者基线情况

如图2，针对主要终点的分析显示，A组中位DDC为22.5个月（95%CI 20.1-27.1），B组中位DDC为23.5个月（95%CI 17.9-26.2），两组表现相似（HR 0.97，95%CI 0.72-1.29；P=0.805）。

图2 患者DDC分析

两组的OS分析如图3所示，A组中位OS超过3年，达到37.8个月（95%CI 32.2-47.7），B组中位OS为34.4个月（95%CI 27.6-42.2），两组表现未见显著差异（HR 1.26，95%CI 0.94-1.70；P=0.121）。

图3 患者OS分析

两组患者的一线PFS（HR 1.07，95%CI 0.82-1.39；P=0.631）和二线PFS（HR 1.01，95%CI 0.72-1.42；P=0.945）均未见显著差异。两组的各线治疗ORR情况如表2所示，A组的一线治疗缓解率更高，且差异显著。

表2 患者ORR分析

两组的不良事件（AE）如表3所示，无论是任意级别AE、3-4级AE还是严重AE，两组均未见显著差异。

表3 患者AE分析

STRATEGIC-1是首个评估KRAS/NRAS/BRAF野生型mCRC患者多线标准治疗策略的随机III期研究，研究虽未达到DDC的主要终点，但结果提示一线FOLFIRI+西妥昔单抗，二线mFOLFOX6-贝伐单抗的治疗策略可实现更高的ORR，并使患者的中位OS突破3年，这可能有助于临床医师对mCRC患者治疗顺序的进一步探索。

FOLFOX或FOLFIRI联合抗EGFR抗体（西妥昔单抗或帕尼单抗）是RAS/BRAF野生型mCRC患者的首选治疗方案。

FOLFOXIRI方案（5-FU+亚叶酸钙+伊立替康+奥沙利铂）也是mCRC患者的常用化疗方案，既往研究提示对于RAS/BRAF野生型mCRC患者，FOLFOXIRI联合抗EGFR抗体毒性过高，需进行剂量调整（mFOLFOXIRI方案）。

II期随机研究VOLFI试验提示，帕尼单抗联合mFOLFOXIRI方案可提高既往未经治疗RAS野生型mCRC患者的ORR。研究者进行了TRIPLETE试验，旨在评估mFOLFOX6联合帕尼单抗对比mFOLFOXI联合帕尼单抗的疗效和安全性。

如图4所示，TRIPLETE研究是一项前瞻性、开放性、随机III期试验，研究纳入标准为既往未经治疗的RAS/BRAF野生型mCRC患者，患者1:1随机分配接受mFOLFOX6+帕尼单抗（A组）治疗或mFOLFOXIRI（伊立替康150 mg/sqm，奥沙利铂85 mg/sqm，亚叶酸钙200 mg/sqm，5-FU 2400 mg/sqm 48 h输注）+帕尼单抗（B组）治疗，治疗共12个周期，然后两组均序贯5FU+亚叶酸钙+帕尼单抗治疗，直至疾病进展。主要研究终点为根据RECIST v1.1评估的ORR，次要研究终点包括安全性、R0切除率、PFS和OS等。

图4 研究设计

自2017年9月至2021年9月，研究共纳入435例患者，其中A组217例，B组218例。患者的基线情况如表3所示。

表3 患者基线情况

A组患者的ORR为76%，B组患者为73%，两组间未见显著差异（HR 0.87，95%CI 0.56-1.34；P=0.526）；A组患者的R0手术切除率为29%，B组患者为25%，两组间同样未见显著差异（HR 0.81，95%CI 0.53-1.23；P=0.317）。如图5所示，A组患者的中位PFS为12.3个月，B组患者为12.7个月，两组间差异无统计学意义（HR 0.88，95%CI 0.70-1.11；P=0.277）。

图5 患者PFS分析

研究的安全性分析如表4所示，两组的3-4级中性粒细胞减少（20% vs. 32%）和3-4级皮疹（29% vs. 19%）发生率比较高，B组的腹泻发生率较高（7% vs. 23%）。

表4 患者AE分析

研究未达到主要终点，mFOLFOXIRI+帕尼单抗未能改善患者的ORR，两组间的R0手术切除率和PFS也未见显著差异，这或许与88%的患者肿瘤位于左侧有关。尽管与FOLFOXIRI方案相比，研究者降低了伊立替康和5-FU的剂量，但mFOLFOXIRI+帕尼单抗的3-4级AE发生率依然较高，尤其是腹泻。因此，研究者不建议RAS/BRAF野生型mCRC患者一线接受mFOLFOXIRI+帕尼单抗的治疗。