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RAS/BRAF野生型转移性结肠癌患者全身治疗的方案探索

一年一度的全球肿瘤界盛会——美国临床肿瘤学会(ASCO)年会已结束,但会议中的精彩研究仍值得我们回味。转移性结直肠癌(mCRC)的治疗一直为专家学者所关注,其中RAS/BRAF野生型mCRC患者的常用策略为化疗联合抗EGFR抗体治疗,但多线用药的方案顺序以及化疗的最佳方案目前尚无定论。

本次会议中,两项研究就RAS/BRAF野生型mCRC患者的治疗方案进行了评估。医脉通将研究整理如下,以飨读者。

STRATEGIC-1研究:RAS/BRAF野生型不可切除mCRC患者的多线治疗策略探索

研究背景

不可切除mCRC的治疗涉及多种治疗方案,包括维持治疗、挽救性手术和间歇治疗等。对于KRAS/NRAS/BRAF野生型的mCRC患者,化疗、抗血管生成治疗以及EGFR抗体都是常用的策略,但是目前尚无研究评估这些药物的用药途径及用药顺序。研究人员进行了STRATEGIC-1研究,对此类患者的多线治疗用药最佳策略进行了评估。

研究方法

如图1所示,STRATEGIC-1研究是一项开放标签、随机III期试验,研究的纳入标准为不可切除RAS/BRAF野生型mCRC患者,患者ECOG评分为0-2分。

患者按1:1的比例随机进入A组或B组,A组患者一线接受FOLFIRI(5-FU+亚叶酸钙+伊立替康)+西妥昔单抗治疗,二线接受mFOLFOX6(5-FU+亚叶酸钙+奥沙利铂)+贝伐珠单抗治疗;B组一线接受OPTIMOX(5-FU+亚叶酸钙+奥沙利铂)+贝伐珠单抗治疗,二线接受FOLFIRI+贝伐珠单抗治疗,三线接受EGFR抗体±伊立替康治疗。

主要研究终点为根据RECIST v1.1标准评估的疾病控制时间(DDC),次要终点包括总生存期(OS)、至治疗失败时间(TFS)、无进展生存期(PFS)、总反应率(ORR)和安全性等。

图1 研究设计

研究结果

自2013年10月至2019年5月,研究共纳入263例患者(A组n=131,B组n=132),中位随访时间51.2个月(95%CI 43.3-57.4),患者基线情况如表1所示。

表1 患者基线情况

如图2,针对主要终点的分析显示,A组中位DDC为22.5个月(95%CI 20.1-27.1),B组中位DDC为23.5个月(95%CI 17.9-26.2),两组表现相似(HR 0.97,95%CI 0.72-1.29;P=0.805)。

图2 患者DDC分析

两组的OS分析如图3所示,A组中位OS超过3年,达到37.8个月(95%CI 32.2-47.7),B组中位OS为34.4个月(95%CI 27.6-42.2),两组表现未见显著差异(HR 1.26,95%CI 0.94-1.70;P=0.121)。

图3 患者OS分析

两组患者的一线PFS(HR 1.07,95%CI 0.82-1.39;P=0.631)和二线PFS(HR 1.01,95%CI 0.72-1.42;P=0.945)均未见显著差异。两组的各线治疗ORR情况如表2所示,A组的一线治疗缓解率更高,且差异显著。

表2 患者ORR分析

两组的不良事件(AE)如表3所示,无论是任意级别AE、3-4级AE还是严重AE,两组均未见显著差异。

表3 患者AE分析

研究结论

STRATEGIC-1是首个评估KRAS/NRAS/BRAF野生型mCRC患者多线标准治疗策略的随机III期研究,研究虽未达到DDC的主要终点,但结果提示一线FOLFIRI+西妥昔单抗,二线mFOLFOX6-贝伐单抗的治疗策略可实现更高的ORR,并使患者的中位OS突破3年,这可能有助于临床医师对mCRC患者治疗顺序的进一步探索。

TRIPLETE研究:RAS/BRAF野生型不可切除mCRC患者一线治疗中的化疗方案选择

研究背景


FOLFOX或FOLFIRI联合抗EGFR抗体(西妥昔单抗或帕尼单抗)是RAS/BRAF野生型mCRC患者的首选治疗方案。

FOLFOXIRI方案(5-FU+亚叶酸钙+伊立替康+奥沙利铂)也是mCRC患者的常用化疗方案,既往研究提示对于RAS/BRAF野生型mCRC患者,FOLFOXIRI联合抗EGFR抗体毒性过高,需进行剂量调整(mFOLFOXIRI方案)。

II期随机研究VOLFI试验提示,帕尼单抗联合mFOLFOXIRI方案可提高既往未经治疗RAS野生型mCRC患者的ORR。研究者进行了TRIPLETE试验,旨在评估mFOLFOX6联合帕尼单抗对比mFOLFOXI联合帕尼单抗的疗效和安全性。


研究方法

如图4所示,TRIPLETE研究是一项前瞻性、开放性、随机III期试验,研究纳入标准为既往未经治疗的RAS/BRAF野生型mCRC患者,患者1:1随机分配接受mFOLFOX6+帕尼单抗(A组)治疗或mFOLFOXIRI(伊立替康150 mg/sqm,奥沙利铂85 mg/sqm,亚叶酸钙200 mg/sqm,5-FU 2400 mg/sqm 48 h输注)+帕尼单抗(B组)治疗,治疗共12个周期,然后两组均序贯5FU+亚叶酸钙+帕尼单抗治疗,直至疾病进展。主要研究终点为根据RECIST v1.1评估的ORR,次要研究终点包括安全性、R0切除率、PFS和OS等。

图4 研究设计


研究结果


自2017年9月至2021年9月,研究共纳入435例患者,其中A组217例,B组218例。患者的基线情况如表3所示。

表3 患者基线情况

A组患者的ORR为76%,B组患者为73%,两组间未见显著差异(HR 0.87,95%CI 0.56-1.34;P=0.526);A组患者的R0手术切除率为29%,B组患者为25%,两组间同样未见显著差异(HR 0.81,95%CI 0.53-1.23;P=0.317)。如图5所示,A组患者的中位PFS为12.3个月,B组患者为12.7个月,两组间差异无统计学意义(HR 0.88,95%CI 0.70-1.11;P=0.277)。

图5 患者PFS分析

研究的安全性分析如表4所示,两组的3-4级中性粒细胞减少(20% vs. 32%)和3-4级皮疹(29% vs. 19%)发生率比较高,B组的腹泻发生率较高(7% vs. 23%)。

表4 患者AE分析

研究结论

研究未达到主要终点,mFOLFOXIRI+帕尼单抗未能改善患者的ORR,两组间的R0手术切除率和PFS也未见显著差异,这或许与88%的患者肿瘤位于左侧有关。尽管与FOLFOXIRI方案相比,研究者降低了伊立替康和5-FU的剂量,但mFOLFOXIRI+帕尼单抗的3-4级AE发生率依然较高,尤其是腹泻。因此,研究者不建议RAS/BRAF野生型mCRC患者一线接受mFOLFOXIRI+帕尼单抗的治疗。

参考文献:

1. Benoist Chibaudel, et al. STRATEGIC-1: Multi-line therapy trial in unresectable wild-type KRAS/NRAS/BRAF metastatic colorectal cancer—A GERCOR-PRODIGE randomized open-label phase III study. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 3504).

2. Chiara Cremolini, et al. Modified FOLFOXIRI plus panitumumab (mFOLFOXIRI/PAN) versus mFOLFOX6/PAN as initial treatment of patients with unresectable RAS and BRAF wild-type metastatic colorectal cancer (mCRC): Results of the phase III randomized TRIPLETE study by GONO. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 17; abstr LBA3505).

END

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