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ASCO 2022 | MSS型晚期结直肠癌患者的免疫联合治疗相关探索性研究一览

一年一度的全球肿瘤界盛会——美国临床肿瘤学会(ASCO)年会已结束,但会议中的精彩研究仍值得我们回味。

近年来,结直肠癌(CRC)领域的相关探索性研究亮点频出,根据既往研究的循证支持,免疫治疗目前已经在高度微卫星不稳定(MSI-H)/错配修复缺陷(dMMR)的转移性结直肠癌(mCRC)中大放异彩,而在临床实践中,微卫星稳定(MSS)或低度微卫星不稳定(MSI-L)/错配修复正常(pMMR)的mCRC患者更为常见,因此针对此类患者的免疫治疗探索不可或缺。

但由于MSS/pMMR患者对免疫治疗的应答效果较差,因此应用免疫联合治疗,通过化疗或靶向治疗诱导肿瘤免疫应答是该领域的重要探索方向之一。本次会议中,三项II期试验对MSS/pMMR型mCRC患者的免疫联合治疗策略进行了评估,医脉通将研究结果整理如下,以飨读者

信迪利单抗联合CAPEOX和贝伐珠单抗作为RAS突变MSS型不可切除mCRC患者的一线治疗
研究背景

数据显示,MSS患者约占CRC患者总数的95%,RAS突变型MSS mCRC患者通常预后较差,且对免疫治疗的反应率较低。既往研究提示,化疗和抗血管治疗可促进肿瘤免疫应答,基于此理念,研究者设计了本试验,旨在评估信迪利单抗联合CapeOx(卡培他滨+奥沙利铂)和贝伐珠单抗在RAS突变型MSS mCRC患者一线治疗中的安全性和疗效。

研究方法

该研究为开放标签、单臂、II期临床试验,研究纳入条件为18-75岁且经多学科综合治疗(MDT)组织学确诊的不可切除mCRC患者,患者RAS基因为突变型且确认为MSS状态。

所有患者均接受信迪利单抗联合CapeOx和贝伐珠单抗的治疗,在疾病实现完全缓解(CR)/部分缓解(PR)/疾病稳定(SD)后,再行维持治疗,治疗方案如图1所示。研究的主要终点包括根据RECIST v1.1评估的客观缓解率(ORR)和根据CTCAE v5.0评估的不良事件,次要终点为无进展生存期(PFS)。


图1 研究设计

研究结果

研究共纳入25例患者,所有患者均至少接受两个周期的治疗。患者中位年龄为60岁(范围:45-74),72%的患者为男性,60%的患者确诊肝转移,原发肿瘤部位位于左侧结肠的患者比例为64.0%。

所有患者的ORR为84.0%,其中2例患者实现CR,19例患者实现PR,4例患者SD,疾病控制率(DCR)为100%。肝转移患者ORR为93.3%,肺转移患者ORR为100%。所有25例患者中,6例接受了手术切除,并实现了无疾病状态(NED),其中5例患者为基线肝转移,1例为基线淋巴结转移,目前研究尚未达到中位PFS。


最常见的任意等级治疗相关不良事件(TRAEs)包括贫血(76.0%)、中性粒细胞减少(68.0%)和恶心(56.0%)。最常见的3/4级TRAEs包括中性粒细胞减少(12.0%)、天冬氨酸转氨酶升高(4.0%)、丙氨酸转氨酶升高(4.0%)、胆红素升高(4.0%)和皮疹(4.0%),未发生5级不良事件。

研究结论


对于RAS突变型mCRC患者,信迪利单抗联合CapeOx和贝伐珠单抗改善了患者的疾病缓解情况,总体ORR高达84.0%,肝转移和肺转移的患者ORR分别为93.3%和100%,且方案的毒性可控,安全性表现良好

帕博利珠单抗联合卡培他滨和贝伐珠单抗在经治型MSS mCRC中的II期研究结果分析
研究背景

MSS型mCRC对帕博利珠单抗单药治疗的反应情况不佳,但既往研究提示卡培他滨和贝伐珠单抗或可诱导免疫应答反应。本研究对帕博利珠单抗联合卡培他滨和贝伐珠单抗在MSS型mCRC患者后线治疗中的安全性、耐受性和初步疗效进行了评估。

研究方法

该研究为单中心II期试验,研究纳入条件为既往使用基于氟嘧啶类药物治疗后出现SD或PD的MSS型mCRC患者。所有患者均接受卡培他滨(1000 mg/m²,bid,第1-14天)联合帕博利珠单抗(200 mg,第1天)和贝伐珠单抗(7.5 mg/kg,第1天),q3w的治疗。主要研究终点为基于RECIST v1.1评估的ORR,关键性次要终点包括安全性、反应持续时间(DOR)、PFS和OS。

研究结果

自2018年4月至2021年10月,共入组患者44例,患者中位年龄为53岁(范围:28-79),80%的患者入组时确诊肝转移。患者的既往中位治疗线数为2(范围:1-5),86%的患者既往曾接受贝伐珠单抗治疗。


对42例患者进行的安全性评估显示,1-2级TRAEs的发生率为95%,≥3级TRAEs的发生率为31%。19%的患者发生1-2级免疫治疗相关不良事件,未发生3疫治疗相关不良事。57%的患者因1-2级TRAEs导致剂量调整,7%的患者因3级TRAEs导致剂量调整,分别为手足综合征、高血压和肌肉疼痛。未发生治疗相关停药或治疗相关死亡事件。


对于40例疾病可评估的患者,中位随访时间为8个月。总体ORR为5%(95%CI:0.6%,16.9%),患者PR率为5%,SD率为65%,2例PR患者的DOR分别为12个月和15个月。


患者的PFS和OS表现如图2所示,患者中位PFS为4.3个月(95%CI:3.9,6.1),6个月PFS为34.5%(95%CI:22.5%,53.1%),中位OS为9.64个月(95%CI:6.7,11.8)。


图2 患者PFS表现(左)和OS表现(右)

究结论

帕博利珠单抗联合卡培他滨和贝伐珠单抗在既往接受治疗的MSS型mCRC患者中的毒性符合预期,总体安全性可耐受。尽管5%的ORR未达既定目标(ORR≥15%),然而约三分之一的患者其PFS超过6个月。针对肿瘤活检组织和外周血液的免疫分析正在进行中。

Avelumab联合西妥昔单抗和伊立替康治疗难治性MSS mCRC患者:II期AVETUXIRI试验的中期分析
研究背景

免疫检查点抑制剂在MSS型mCRC中疗效不佳,既往数据显示西妥昔单抗可诱导免疫原性肿瘤细胞死亡并介导抗肿瘤免疫应答,且这一机制与RAS基因型的突变情况无关。研究者在AVETUXIRI试验中评估了免疫检查点抑制剂avelumab联合西妥昔单抗和伊立替康在经治型MSS型mCRC患者中的临床疗效和安全性,并通过相关的转化研究阐述了其作用机制。

研究方法

AVETUXIRI试验的纳入标准为经治型(治疗药物包括氟嘧啶类、奥沙利铂、伊立替康,RAS野生型患者可接受抗EGFR治疗)MSS mCRC患者。按照Simon两阶段试验设计,在第一阶段,共计23例患者被分为两个队列,分别为RAS野生型(队列A,n=10)和RAS突变型(队列B,n=13)。研究的主要终点为安全性和基于RECIST v1.1评估的肿瘤反应率。次要终点包括DCR、PFS和OS。

针对患者治疗前、治疗中和治疗后的转移性活检组织,研究者进行了多重免疫荧光和RNA测序。对CD3+(T细胞)和CD8+(细胞毒性)两项指标进行了定量分析以评价免疫评分。研究者基于RNA测序数据进行了基因集富集分析(GSEA)等技术性分析研究。研究设计如图3所示。


图3 研究设计

研究结果

研究中未观察到预期之外的安全性信号。队列A中共3例患者实现肿瘤缓解,队列B中未出现肿瘤缓解,队列A和队列B的DCR分别为60.0%和61.5%。队列A的6个月PFS为40.0%,12个月OS为50.0%;队列B的6个月PFS为38.5%,12个月OS为46.2%。

基线IS评分高的患者,其肿瘤退缩情况更为显著(OR=18.67,p=0.019),中位PFS表现更佳(6.9个月 vs. 3.4个月;HR=0.16,p=0.002),中位OS也存在显著获益(13.7个月 vs. 7.9个月,HR=0.26,p=0.009),且上述获益情况与RAS基因型的突变情况无关。

此外,肿瘤退缩和患者生存的获益与适应性免疫应答信号(Th1、趋化因子、粘附分子、免疫检查点和T细胞激活基因)的上调(p.adj=0.009),以及上皮间充质转化的GESA标志物相关(p.adj=0.045)。针对患者不同时间段转移性活检组织的分析发现,患者的免疫评分和基因表达谱几乎没有发生改变。

研究结论

AVETUXIRI研究达到了RAS野生型mCRC患者的初步主要疗效终点,在RAS突变型mCRC患者队列中,研究者观察到良好的生存获益,这为后续研究中新队列的建立奠定了基础。另外,转移活检评估显示,免疫评分和适应性免疫应答信号与患者的治疗疗效及生存获益相关。

参考文献:

1. Xuefeng Fang, et al. A phase 2 trial of sintilimab (IBI 308) in combination with CAPEOX and bevacizumab (BBCAPX) as first-line treatment in patients with RAS-mutant, microsatellite stable, unresectable metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 3563).

2. Andrea Grace Bocobo, et al. Phase II study of pembrolizumab plus capecitabine and bevacizumab in microsatellite stable (MSS) metastatic colorectal cancer (mCRC). J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 3565).

3. Nicolas Huyghe, et al. Interim analysis of the phase II AVETUXIRI trial: Avelumab combined with cetuximab and irinotecan for treatment of refractory microsatellite stable (MSS) metastatic colorectal cancer (mCRC). J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 3595).

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