如何优化GIST后线治疗顺序？——2022 ASCO带来的新启示

合理的序贯治疗与更好的临床获益紧密相关。胃肠间质瘤（GIST）的一、二、三线治疗药物分别为伊马替尼/阿伐替尼(针对PDGFRA外显子18突变)、舒尼替尼、瑞戈非尼。

那么四线治疗如何选择？瑞派替尼对比安慰剂用于GIST四线治疗的INVICTUS研究显示^[1]，瑞派替尼组患者的中位无进展生存期（PFS）为6.3月，缓解率（RR）为11.8%。而Navigator研究显示^[2]，阿伐替尼作为四线或后线治疗同样展现出强抗肿瘤活性，RR为17%，中位缓解持续时间（DOR）达10.2个月。

那么问题来了：瑞派替尼和阿伐替尼同样得到了临床诊疗指南推荐用于晚期GIST的四线治疗（CSCO指南中瑞派替尼为I级推荐，阿伐替尼为II级推荐），那在临床决策中应该孰先孰后？目前尚不清楚接受瑞派替尼进展的患者能否从阿伐替尼治疗中获益，反之亦然。

阿伐替尼序贯瑞派替尼，或者瑞派替尼序贯阿伐替尼，哪一种方案患者获益更多？2022美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上发布了一项研究结果，对瑞派替尼和阿伐替尼在GIST患者后线治疗中使用顺序对治疗结局的影响进行了探索^[3]。

本期特邀上海交通大学医学院附属仁济医院汪明博士对该研究进行解读，让我们来听听专家怎么说。

研究纳入了2016年1月至2021年12月在MD Anderson癌症中心诊断为GIST并接受了瑞派替尼和阿伐替尼治疗的患者。根据瑞派替尼和阿伐替尼的治疗顺序将患者分为瑞派替尼-阿伐替尼（RA）组和阿伐替尼-瑞派替尼（AR）组，比较这两种治疗顺序对PFS、OS等预后数据的影响。

RA组和AR组分别纳入12例和8例GIST患者，纳入患者的中位年龄为55岁（范围：29.7-76.3）。大部分患者为小肠原发GIST（11例，55%），其次为胃GIST（4例，20%）。两组患者基线特征和突变情况基本一致（图1）。

图1 研究纳入患者的基线特征情况

研究结果显示，在RA和AR组中，阿伐替尼的缓解率均高于瑞派替尼（RA组阿伐替尼用药后RR为33%，瑞派替尼为17%；AR组阿伐替尼用药后RR为29%，瑞派替尼为14%）（图2）。

基因分型亚组分析显示，对于在瑞派替尼治疗期间未实现缓解的PDGFRA D842V突变GIST患者，阿伐替尼的后续治疗仍能够实现PR。此外，对于存在外显子9、17突变的患者，后线应用阿伐替尼同样能够带来PR。

图2 RA组和AR组患者的疾病缓解情况

RA组患者自确诊后的OS为121.8个月（范围：58.2-NR），AR组患者自确诊后的OS为171.3个月（范围：73.3-NR）；RA组患者自RA治疗开始后的中位OS为43.9个月（范围：23.0-NR），AR组患者自AR治疗开始后的中位OS未达到（范围：11.5-NR）。

阿伐替尼治疗的PFS优于瑞派替尼。

RA组和AR组患者使用阿伐替尼的中位PFS均长于瑞派替尼的中位PFS（RA组7.36个月 vs 3.65个月；AR组5.62个月 vs 4.73个月），二者无统计学差异。（图3），AR方案的整体PFS较RA组更高（20.5个月 vs 15.2个月）。

图3 瑞派替尼和阿伐替尼在RA组和AR组中的中位PFS情况

专家点评

汪明教授

上海交通大学医学院外科学博士

上海交通大学医学院附属仁济医院胃肠外科副主任医师

德国海德堡大学曼海姆医院肿瘤外科访问学者

中国临床肿瘤学会胃肠间质瘤专委会委员

中国医师协会外科医师分会胃肠道间质瘤诊疗专委会委员兼秘书

中国医师协会外科医师分会胃肠道间质瘤诊疗专委会青委会副主任委员

中国抗癌协会胃肠间质瘤专委会委员

中华中医药学会精准医学委员会委员

上海胃肠间质瘤诊疗协作组秘书

中华慈善总会GIPAP援助项目注册医师

汪明教授：对于PDGFRA D842V突变GIST患者，阿伐替尼是治疗优选。Navigator研究中^[4]，中位随访27.5个月时，阿伐替尼治疗PDGFRA D842V突变GIST的缓解率（ORR）达到91%，中位DOR达到27.6个月（95%CI：17.6-NR）。

对于接受过多线治疗的GIST患者，阿伐替尼同样展现出可观的疗效。Navigator研究中，阿伐替尼用于四线及以后治疗的KIT突变或非D842V的PDGFRA突变GIST患者的ORR为17%^[2]。

本次ASCO大会上公布的该项研究对阿伐替尼和瑞派替尼在GIST后线治疗中的序贯顺序进行了探索。研究结果显示，阿伐替尼在GIST后线治疗中的抗肿瘤活性再次得到验证，实现了约30%的缓解率。

对于瑞派替尼治疗后进展的GIST患者，阿伐替尼同样可为部分患者带来肿瘤退缩的结果。基因分型亚组分析显示，阿伐替尼在具有KIT外显子9突变GIST患者中展现出了优于瑞派替尼的疗效：在AR组中，3例具有KIT外显子9突变的GIST患者经阿伐替尼治疗后2例达到PR；

在RA组中，对于1例瑞派替尼治疗进展的KIT外显子9突变GIST患者，序贯阿伐替尼治疗后仍可控制疾病。而无论是RA组还是AR组，瑞派替尼对于KIT外显子9突变患者均未能实现PR。

虽然AR和RA两种方案的OS无统计学差异，但是与RA方案相比，AR方案的PFS更高（AR方案20.5个月 vs RA方案15.2个月）。虽然该研究是一项样本量较小的真实世界探索，但是该研究结果对于GIST后线药物的选择顺序提供了一定线索。

参考文献：

1. Blay JY, et al. The Lancet Oncology. 2020 Jul;21(7):923-934.

2. George S, et al. Oncologist. 2021 Apr;26(4):e639-e649.

3. Prapassorn Thirasastr, et al. Outcomes in late-line systemic treatment in GISTs: Does sequence matter? 2022 ASCO Annual Meeting. Abstract 11542.

4. Jones RL,et al. Eur J Cancer. 2021 Mar;145:132-142

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