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「CAR-T日」年度国内外CAR-T治疗大盘点——奕路领航 致愈未来

前言

奕凯达®(Axicabtagene Ciloleucel [Axi-Cel],阿基仑赛注射液)是靶向人CD19的嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞,其于2021年6月22日经中国国家药品监督管理局(NMPA)批准上市,是中国首个获批CAR-T细胞治疗药品,这一天也成为中国的“CAR-T”日,开启中国细胞治疗元年。

目前奕凯达®已获批上市一周年,在过去的一年里,Axi-Cel持续推动全球细胞治疗发展。正值奕凯达®上市一周年之际,我们邀请国内专家和我们共同回顾Axi-Cel取得的成功和细胞治疗大事记。

Axi-Cel获指南推荐,打开LBCL治疗新篇章!

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马军教授:Axi-Cel纳入CSCO指南推荐

一线治疗后,有40%~50%的DLBCL患者疾病复发或难治,这部分复发/难治性DLBCL患者预后较差,中位总生存仅5.9个月。Axi-Cel是中国首个获批上市的CAR-T药品,目前已用于治疗复发难治性DLBCL,且疗效可观。

2021年中国临床肿瘤学会(CSCO)大B细胞淋巴瘤诊疗指南中指出,对于不符合自体造血干细胞移植(ASCT)或对挽救性化疗有耐药性的患者,CAR-T细胞(如Axi-Cel)可能是更优的选择。自此,Axi-Cel作为三线用药写入CSCO指南推荐中。2022年CSCO大B细胞淋巴瘤指南中CAR-T证据推荐类别提升(图1)。

对于初次复发/进展的符合移植条件的DLBCL患者,推荐进行CAR-T细胞治疗(1A类,II级推荐);对于≥2次复发/进展的符合移植条件的DLBCL患者,亦可进行CAR-T细胞治疗(2A类,II级推荐)。而对于初次复发/进展或≥2次复发/进展的不符合移植条件的DLBCL患者,亦可选择CAR-T细胞进行治疗(2A类,II级推荐)。

图1 2022年CSCO淋巴瘤诊疗指南中CAR-T证据推荐类别提升

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周道斌教授:Axi-Cel被NCCN指南1类推荐

Axi-Cel自应用以来,在LBCL治疗领域多次实现里程碑式的突破,取得振奋人心的傲人成绩。2022年3月,美国国立综合癌症网络(NCCN)除了继续在多线复发难治推荐以外,也将Axi-Cel纳入弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)针对“12个月内复发/难治性”治疗的1类推荐(图2)。这意味着Axi-cel和细胞治疗重塑LBCL治疗格局,针对不同患者类型,医生有更明确选择。

图2 2022年NCCN将Axi-Cel纳入DLBCL针对“12个月内复发/难治性”治疗的1类推荐

目前,Axi-Cel在LBCL治疗领域也得到更多应用,比如ZUMA-12研究结果显示初诊高危LBCL患者单次输注Axi-Cel后,可获得临床疗效和持续缓解[1]。对于越来越多的血液肿瘤患者,CAR-T治疗可能成为一种治疗新选择,为更多的患者带来治愈可能。

Axi-Cel持续引领治疗新篇章,中国经验赋能全球

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吴德沛教授:Axi-Cel是全球首个报道5年生存数据的CAR-T产品,可遇见的临床治愈!

ZUMA-1是一项在复发/难治性LBCL患者中评价Axi-Cel安全性和有效性的临床研究[2],在ZUMA-1中,Axi-Cel表现出了卓越而持久的疗效和可控的安全性。2021年12月,第63届ASH会议公布了ZUMA-1研究长期随访5年的数据[3]

结果显示,随访≥5年,Axi-Cel治疗给患者带来了持久的缓解,患者5年OS率为42.6%(图3),CR患者的5年OS率为64.4%,5年生存的患者92%不需要额外的抗肿瘤治疗,这些患者有获得治愈的可能。

五年生存率是肿瘤患者极具意义的里程碑,意味着临床“治愈”。Axi-sel五年长期生存数据,为患者提供新生和治愈希望。在此之前,全球复发难治患者中位生存时间仅6.3个月[4],国内患者之前的平均预期寿命只有5.9个月[5]

Axi-Cel一次性输注,为患者带来长期生存和持久的临床缓解,且安全性可控,是复发/难治LBCL患者治疗全新选择,具有里程碑式的重大意义。Axi-Cel具有巨大潜力,有望推动血液肿瘤患者治疗模式的转变!

图3 Axi-Cel治疗复发难治性LBCL患者的5年OS率为42.6%

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胡豫教授:Axi-Cel是首个且目前唯一FDA批准的LBCL二线疗法CAR-T,疗效显著优于标准治疗

2022年2月新英格兰杂志发表了ZUMA-7研究结果[6],结果显示Axi-Cel组中有83%患者达OR,65%患者达CR;标准治疗组中有50%患者达OR,32%患者达CR;中位随访时间为24.9个月。Axi-Cel组和标准治疗组的2年OS率分别为61%和52%(图4),2年无事件生存率分别为41%和16%;中位无事件生存期分别为8.3个月和2.0个月。

与标准治疗相比,Axi-Cel在多个维度上均显著改善了一线治疗后12个月内复发/难治性LBCL患者的生活质量。基于此研究结果,FDA于2022年4月1日正式批准Axi-Cel用于一线化疗难治或一线化疗后12个月内复发的LBCL成年患者。这就意味着Axi-Cel成为首个且目前唯一获FDA批准的LBCL二线疗法的CAR-T药物!

CAR-T是当下肿瘤治疗领域中最具前景的免疫疗法之一,Axi-Cel用于二线LBCL治疗后,能为更多早期未能从标准治疗中获益的复发/难治性LBCL患者,特别是不适合移植的患者带来治愈的希望。预示着未来能有更多的血液肿瘤患者可通过Axi-Cel延长生存,提高生活质量。这是CAR-T细胞疗法的重大进展,为LBCL患者打开了新的治疗格局!

图4 Axi-Cel组的2年OS率为61%优于标准治疗组的52%

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赵维莅教授:Axi-Cel是中国首个获批CAR-T产品,疗效得到验证,安全可管理,中国经验赋能全球

“All roads lead to targeted diffuse large B-cell lymphoma approaches”,LBCL已经进入精准治疗的新时代。过往,LBCL二线标准治疗方案治愈率仅约25%,存在巨大未被满足的临床需求。Axi-Cel治疗可显著延长早期复发/难治性LBCL患者的无事件生存期和无进展生存期。这也就表明新型靶向治疗可以显著改善患者预后。

CAR-T细胞免疫治疗是一种非常有前景的疗法,目前Axi-Cel在全球应用已经超过5年,惠及全球38个国家患者。在中国上市后也积累了丰富的真实世界应用经验。截至2022年6月,我院已通过Axi-Cel治疗了超过30名患者,可评估患者21例,客观缓解率(ORR)达95.2%,完全缓解率(CR)达66.7%。Axi-Cel不仅为淋巴瘤患者带来生存曙光,而且提供全新治疗选择。随着LBCL精准治疗时代到来,相信会有更多的患者通过Axi-Cel获得临床疗效,迎来治愈希望!

多适应症拓展,未来惠及更多患者

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朱军教授:新款CAR-T产品FKC889获批临床试验,MCL患者即将迎来生存曙光!

套细胞淋巴瘤(MCL)是一种罕见的非霍奇金淋巴瘤,复发/难治性MCL患者预后较差,缺乏有效的治疗手段,临床需求亟待解决。复星凯特第二款靶向CD19自体CAR-T细胞治疗产品FKC889(Tecartus®)已于2022年3月获中国国家药品监督管理局(NMPA)批准开展临床试验,用于治疗既往接受过二线及以上治疗后复发/难治性MCL成人患者(图5)。

ZUMA-2是一项单臂、多中心、开放性临床研究[7],OR率为92%,CR率为67%。此外,亚组分析显示不同MCL形态学和既往Bruton酪氨酸激酶抑制剂(BTKi)暴露的各个亚组,对FKC889的缓解率均较高,而且生存情况也较优。ZUMA-2研究结果表明复发/难治性MCL患者从FKC889中获得显著临床获益,大部分患者达到持久CR,安全性可控。各个MCL形态学或既往BTKi暴露亚组也均可从FKC889中获益。

基于ZUMA-2研究结果,2020年7月和12月,Tecartus®分别在美国和欧盟上市,它是目前首个且唯一获批用于治疗复发/难治性MCL成人患者的CAR-T疗法。目前Tecartus®已经在全球33个国家和地区获批上市。我们非常高兴看到FKC889临床试验在中国获批,相信会有更多中国的复发/难治性MCL患者会从中获得临床疗效和遇见生存希望!

图5 复星凯特FKC889获国家药品监督管理局临床试验默示许可

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黄慧强教授:Axi-Cel再放异彩,扩展适应症纳入突破性治疗药物程序

惰性非霍奇金淋巴瘤(iNHL)是临床进展缓慢,但随着时间推移会变得更具侵袭性的恶性肿瘤,滤泡性淋巴瘤(FL)和边缘区淋巴瘤(MZL)都是其常见亚型。目前对于二线及以上治疗后复发/难治性FL患者尚无标准的治疗方案,复发/难治性MZL患者治疗选择也非常有限。

ZUMA-5是一项在复发/难治性iNHL患者中评价Axi-Cel的II期临床研究,iNHL患者总OR率为92%,总CR率为76%。在FL患者中,中位随访时间为30.9个月,OR率为94%,CR率为79%,24个月OS率为81%。在MZL患者中,中位随访时间为23.8个月,OR率为83%,CR率为65%,24个月OS率为70%。

在所有接受治疗的iNHL患者中,常见的不良事件与既往报告一致,未发现新的与Axi-Cel相关的不良事件。ZUMA-5的研究结果显示Axi-Cel在复发/难治性iNHL患者中也显示出较高的持久疗效和可控的安全性[8]

2021年3月5日,Axi-Cel用于治疗复发/难治性FL成人患者的扩展适应症获美国FDA批准,成为全球首个获批上市的用于FL的CAR-T细胞治疗药品。2021年8月17日,Axi-Cel新增适应症纳入突破性治疗药物程序,拟定适应症为治疗接受过二线或以上治疗后复发/难治性iNHL,包括FL和MZL(图6)。Axi-Cel持续发力,在多个血液肿瘤治疗领域大放异彩,为更多的患者带来福音!

图6 Axi-Cel新增适应症纳入突破性治疗药物程序

细胞治疗作为突破全新疗法,具有巨大潜力。在血液肿瘤,阿基仑赛持续引领全球细胞治疗,为患者提供治愈希望。回顾过去,奕凯达®取得的成绩是令人振奋和惊喜的。展望未来,相信奕凯达®在未来的临床应用中,会为越来越多的中国淋巴瘤患者带来生存的希望!

专家简介

马军教授

  • 主任医师,教授,博士生导师

  • 哈尔滨血液病肿瘤研究所所长

  • 中国临床肿瘤学会(CSCO)监事会监事长

  • 亚洲临床肿瘤学会副主任委员

  • 中国临床肿瘤学会白血病专家委员会主任委员

  • 国家卫生健康委能力建设与继续教育中心淋巴瘤专科建设项目专家组组长

  • 中国临床肿瘤学会淋巴瘤专家委员会护理学组名誉顾问

周道斌教授

  • 北京协和医院

  • 主任医师、博士生导师、血液科主任

  • 北京血液学分会主任委员

  • 中国医师协会血液科医师分会副会长

  • 中国免疫学会血液免疫分会 主任委员

  • 中华医学会血液学分会 常委

  • 《中华血液学杂志》、《基础医学与临床》、《临床血液学杂志》等杂志编委。

  • 主要专业领域:血液肿瘤、造血干细胞移植

吴德沛教授

  • 苏州大学附属第一医院

  • 国家血液系统疾病临床医学研究中心常务副主任

  • 主任医师、教授、博士生导师

  • 江苏省血液研究所副所长

  • 苏州大学造血干细胞移植研究所所长

  • 第十三届全国政协委员

  • 中华医学会血液学分会主任委员

  • 中国医师协会血液科医师分会副会长

  • 中国造血干细胞捐献者资料库专家委员会副主任委员

  • 《中华血液学杂志》杂志总编辑

胡豫教授

  • 华中科技大学同济医学院附属协和医院

  • 第十三届全国政协委员

  • 华中科技大学同济医学院附属协和医院 院长

  • 华中科技大学血液病学研究所所长

  • 国家杰出青年科学基金

  • “长江学者” 特聘教授 全国教书育人楷模

  • 国家科技进步二等奖

  • 全国创新争先奖章

  • 何梁何利基金奖中华医学会血液学分会候任主委(血栓与止血学组组长)

  • 中华医学会内科学分会常委

  • 中国医师协会血液科医师分会副会长

  • 中国病理生理学会实验血液学会副主委

  • 国际血栓与止血学会教育委员会委员 湖北省医学会血液病分会主委

  • 临床内科杂志/临床急诊杂志主编

  • 中华血液学杂志/临床血液学杂志副主编

  • 中国医院管理副主编/中华医院管理杂志编委

  • Thrombosis Research/Thrombosis and Haemostasis副主编

赵维莅教授

  • 上海交通大学医学院附属瑞金医院

  • 主任医师,教授,博士生导师

  • 教育部长江学者特聘教授

  • 国家杰出青年科学基金获得者

  • 科技部万人计划领军人才

  • 百千万人才工程国家级人选

  • 上海交通大学医学院附属瑞金医院副院长

  • 上海血液学研究所常务副所长

  • 上海交通大学医学院附属瑞金医院血液内科常务副主任

  • 中华医学会血液分会副主任委员,实验诊断学组副组长

  • 中国病理生理学会理事

  • 中国实验血液学会秘书长、常委

  • 中国临床肿瘤协会抗淋巴瘤联盟副主席

朱军教授

  • 北京大学肿瘤医院

  • 党委书记 大内科主任、淋巴瘤科主任

  • 兼任中国临床肿瘤学会(CSCO)理事会常务理事

  • 北京市希思科临床肿瘤研究基金会副理事长

  • 中国抗淋巴瘤联盟主任委员

  • 北京抗癌协会副理事长

  • 北京癌症康复会会长

  • 中华医学会肿瘤分会常务委员

  • 国家卫生健康委能力建设和继续教育肿瘤学专家委员会委员血液肿瘤组组长

黄慧强教授

  • 中山大学肿瘤防治中心

  • 主任医师、博士生导师、教授

  • 中山大学肿瘤防治中心-大内科副主任

  • 中国老年健康协会淋巴瘤专业委员会主委

  • CSCO中国抗淋巴瘤联盟副主席

  • CSCO甲状腺癌专委会主委

  • 中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主委

  • 中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会青年委员会主委

  • 广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会名誉主委

  • 广东省中西医结合学会血液病专业委员会副主委

参考文献:(向上滑动阅览)

1. Neelapu, S.S., et al., Axicabtagene ciloleucel as first-line therapy in high-risk large B-cell lymphoma: the phase 2 ZUMA-12 trial. Nat Med, 2022. 28(4): p. 735-742.

2. Locke, F.L., et al., Long-term safety and activity of axicabtagene ciloleucel in refractory large B-cell lymphoma (ZUMA-1): a single-arm, multicentre, phase 1-2 trial. Lancet Oncol, 2019. 20(1): p. 31-42.

3. Caron J, et al. Long-Term (4- and 5-Year) Overall Survival in ZUMA-1, the Pivotal Study of Axicabtagene Ciloleucel (Axi-Cel) in Patients with Refractory Large B-Cell Lymphoma (LBCL). Presented at ASH 2021. Abstract session 704, number 1764.

4. Michael Crump, et al., Outcomes in refractory diffuse large B-cell lymphoma: results from the international SCHOLAR-1 study. Blood. 2017 Oct 19;130(16):1800-1808

5. Wang, S., et al., Outcomes in refractory diffuse large B-cell lymphoma: results from a multicenter real-world study in China. Cancer Commun (Lond), 2021. 41(3): p. 229-239.

6. Locke, F.L., et al., Axicabtagene Ciloleucel as Second-Line Therapy for Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med, 2022. 386(7): p. 640-654.

7. M.L. Wang, J. Munoz, A. Goy, et al. One-year follow-up of ZUMA-2, the multicenter, registrational study of KTE-X19 in patients with relapsed/refractory (R/R)mantle cell lymphoma(MCL). The 47th annual meeting of the EBMT. Abstract OS19-4.

8. Jacobson, C.A., et al., Axicabtagene ciloleucel in relapsed or refractory indolent non-Hodgkin lymphoma (ZUMA-5): a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet Oncol, 2022. 23(1): p. 91-103.

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