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全“例”以赴,愈焕新生|实践出真知,深入解析c-KIT外显子17突变GIST患者治疗之路

近年来,胃肠间质瘤(GIST)治疗领域进展颇丰,但原发基因突变和继发基因突变导致的耐药为临床治疗GIST带来了极大的困难。与传统酪氨酸激酶抑制剂(TKI)不同,阿伐替尼是唯一获批的Ⅰ型TKI,能与活性构象的激酶特异性结合,因此能克服因活化环突变导致的耐药。

本期“GIST精准诊疗新视角专栏”有幸邀请到重庆医科大学附属第一医院吴星烨教授,为大家分享一例阿伐替尼四线治疗c-KIT外显子17突变GIST患者获得长期疾病控制的循证医学实践经典病例,并邀请重庆医科大学附属第一医院张军教授进行精彩点评。

病例介绍

病史

患者男,51岁。2012年10月前因“下腹隐痛伴腹胀”于外院就诊,结合B超、CT及肝脏转移性病变穿刺活检,诊断为小肠GIST伴肝转移,随后服用伊马替尼400mg进行治疗。2013年3月、2014年4月随访复查CT提示肝脏转移瘤明显囊性变、治疗效果最佳时盆腔肿瘤几乎完全消失。2015年9月,患者因“再次出现下腹阵发性隐痛“于我院就诊。

辅助检查

  • 2015.9复查CT提示盆腔内软组织肿块影,考虑肿瘤进展。伊马替尼加量至600mg治疗。

  • 2015.11复查CT提示肝脏转移瘤情况较稳定,盆腔转移瘤较2014.4有所增大。

  • 2015.12进行MDT讨论,考虑患者局限性复发,具有R0切除机会。

  • 2016.1.6行剖腹探查术。术中见:小肠肿瘤约6cm*5cm大小;小肠肿瘤与膀胱及前腹壁腹膜粘连,活动度差;肝脏S8段表面可触及直径约2cm质硬包块。术中B超见:S3段、S4段、S7段分别探及低回声结节,S3段结节靠近肝脏边缘,S4段、S7段结节位置较深。术中行肠切除+肠吻合,S8、S3段肿瘤局部挖除,S4段、S7段肿瘤射频消融术。

  • 术后病检结果为小肠GIST,肿瘤切缘为阴性;肝脏纤维粘液样背景中见增生厚壁血管。

  • 免疫组化提示小肠肿瘤:CD117(+),DOG-1(+),CD34(-),S100(-),Ki57 10%(+),SMA(-);肝脏包块:S100(-),Syn(-),Cga(-),CD31血管(+),CD34(-),SMA(-),CD117(-),DOG-1(-)。

  • 小肠GIST基因检测为c-KIT外显子11(Q556-T574del)+17(N822K)突变。

临床诊断

小肠GIST伴肝转移;c-KIT外显子11+17突变

治疗经过

  • 术后恢复伊马替尼400mg治疗。

  • 2016.5.10(术后5+月)复查B超提示下腹部膀胱前方耻骨联合上方见46*35mm异常回声,考虑肿瘤复发。

  • 2016.6复查CT提示盆腔占位周围多个结节。遂再次行MDT,考虑肝脏病变较稳定,影像学提示为术后改变;盆腔考虑复发,病变较广泛;于是继续600mg伊马替尼治疗,如效果不佳,及时换药。

  • 2016.6.22患者出现失血性休克征象再次行剖腹探查术,术中见:腹盆腔内约1000ml血液,复发肿瘤位于盆腔;侵及膀胱,约6*6cm大小,破溃伴活动性出血。术中行减瘤手术,术后开始舒尼替尼37.5mg/d治疗,定期随访,疾病控制良好。

  • 2019.2复查CT提示疾病进展,开始瑞戈非尼治疗。

  • 2019.12复查CT提示疾病再次进展,入组“Avapritinib用于治疗中国不可手术切除的或转移性GIST受试者的I/II期研究”。

  • 2021.6复查CT提示疾病稳定。

  • 2021.12复查CT提示疾病再次进展,之后接受伊马替尼400mg治疗。

图1 患者整个治疗过程总结

图2 患者经阿伐替尼治疗后获得长期疾病控制

病例分析

该患者于2012年10月确诊为小肠GIST伴肝转移,明确诊断后进行一线伊马替尼治疗,3年后疾病进展,遂加量伊马替尼至600mg治疗。2015年12月,经MDT讨论,考虑患者局限性复发,具有R0切除机会。于是2016年1月行手术切除,并进行基因检测,结果为c-KIT外显子11和17突变。

结合手术R0切除、患者经济情况以及当时慈善基金会伊马替尼援助项目,术后又给予伊马替尼400mg治疗。不过术后5个多月,肿瘤复发,之后再次经MDT讨论后继续600mg伊马替尼治疗。

不过很快肿瘤进展,导致破裂出血,紧急行剖腹探查术和减瘤手术,之后开始二线舒尼替尼治疗。两年半后疾病再次进展,换用三线瑞戈非尼治疗。服用10个月后复查CT提示疾病再次进展。因此于2019年12月参加阿伐替尼临床试验。

患者接受阿伐替尼治疗后获得疾病稳定,并持续维持长达2年。在阿伐替尼共26个周期的治疗期间,患者总体耐受性良好,不良反应以血液学毒性(贫血)为主。在阿伐替尼治疗第6个周期时出现贫血3级,按照研究方案减量至200mg/d治疗,继续进行20个周期治疗。

值得一提的是,2021年4月在常规影像学检查时发现颅内右侧额颞叶病灶,经MDT讨论后未予停药,嘱密切观察,1个月后再次复查磁共振提示病灶吸收良好。2021年12月复查CT提示疾病再次进展,于是从临床试验出组。之后由于经济等原因患者继续接受伊马替尼400mg治疗,目前肿瘤处于缓慢生长状态。

病例提供者:吴星烨教授

专家简介

吴星烨 教授

重庆医科大学附属第一医院 胃肠外科副主任医师、外科学博士

中国抗癌协会胃肠间质瘤专业委员会第一届青年委员会委员

中国人体健康科技促进会胃肠肿瘤专业委员会委员

第三批重庆市学术技术带头人后备人选

第五批重庆市中青年医学高端人才

重庆抗癌协会胃肠间质瘤专委会常委兼秘书

重医附一院胃癌、胃肠间质瘤多学科诊治团队成员

病例点评

张军教授

重庆医科大学附属第一医院

该患者最早于2012年确诊为小肠GIST伴肝转移,截至目前近10年病程。期间曾接受过手术、一线伊马替尼、二线舒尼替尼、三线瑞戈非尼治疗。尤其在晚期治疗阶段,患者疾病进展较快,可能与c-KIT外显子17突变有关。
 
在2019年ASCO会议公布的NAVIGATOR I期研究中,我们看到了阿伐替尼在PDGFRA外显子18突变患者中的显著疗效,以及结合阿伐替尼靶向PDGFRA和c-KIT(外显子17/18)活化环突变的独特作用机制,建议该患者参加阿伐替尼临床试验是非常合理的。
 
事实也证明,患者经阿伐替尼治疗后获得了非常不错的结果,即使在三线治疗失败后且长期以200mg/d较低剂量的治疗下疾病稳定仍达到2年。

在阿伐替尼治疗期间,该患者耐受性良好,不良反应可控,不过出现了颅内病灶。总体而言,GIST主要以腹膜转移和肝转移为主,肺转移及其他部位的转移往往在疾病很晚期的时候出现,颅内转移的情况十分罕见。颅内出血是阿伐替尼的特定不良反应之一,发生率约1.6%,目前发生机制尚不明确。
 
由于阿伐替尼用药出现颅内病灶的影像学特征多呈小结节大水肿的表现,因此颅内转移和颅内出血的鉴别较为困难。因此,对于出现可疑颅内病灶或诊断的患者,建议多学科会诊,慎重判别患者颅内病灶性质,充分评估并与患者沟通治疗的获益及风险,避免盲目停药造成肿瘤进展,而失去后续治疗机会。
 
若明确为颅内出血,则需按照阿伐替尼说明书暂停用药。对于该患者,经多位专家评估未予停药,在临床试验中密切观察,一个月后病灶吸收良好。在这样的基础上,患者疾病才获得了近两年的有效控制。

我们知道,阿伐替尼已在中国上市,获批用于治疗携带PDGFRA外显子18突变的不可切除性或转移性GIST成人患者。不过,从该例患者中,我们看到,c-KIT外显子17突变的GIST患者也是可以从阿伐替尼中获益的。

 
临床前数据已经表明,阿伐替尼与c-KIT外显子17活化环突变的结合潜力高于II型抑制剂。NAVIGATOR中国桥接研究数据也显示,阿伐替尼治疗四线和后线患者有较好获益,总缓解率(ORR)为17%。
 
目前,2021 CSCO GIST诊疗指南亦推荐阿伐替尼用于转移性GIST的四线治疗。期待未来能够进行更多的研究以探索阿伐替尼有效人群,发现阿伐替尼更为广阔的应用空间,以让更多GIST患者从中获益。

专家简介

张军 教授

重庆医科大学附属第一医院 主任医师

副教授、硕士生导师

中国医师协会外科医师分会肥胖和糖尿病外科医师委员会委员

中国研究型医院学会糖尿病与肥胖外科专业委员会委员

中国医师协会外科医师分会胃肠间质瘤诊疗专业委员会委员

中国抗癌协会胃肠间质瘤委员会委员

中国临床肿瘤学会胃肠间质委员会委员

中华医学会重庆微创外科分会常务委员胃肠学组组长

重庆抗癌协会胃癌专委会主任委员

中华慈善总会GIPAPAP胃肠间质瘤格列卫注册医师

中国癌症基金会胃肠间质瘤索坦注册医师

国际减重联盟(IEF)成员

《中华肥胖与代谢病电子杂志》编辑委会委员

《手术》电子杂志胃肠外科学编委

《Chinese Journal of Cancer Research》杂志编辑委员会委员

本期答题

(请点击选项,查看答案与解析)

1. 在2021 CSCO GIST诊疗指南中,阿伐替尼被推荐用于晚期GIST的几线治疗?(多选)

A. 一线治疗

回答正确√

解析:2021 CSCO GIST诊疗指南推荐,阿伐替尼用于PDGFRA外显子18突变转移性GIST的一线治疗以及伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼治疗失败的转移性GIST的四线治疗。

B. 二线治疗

回答错误×

解析:2021 CSCO GIST诊疗指南推荐,阿伐替尼用于PDGFRA外显子18突变转移性GIST的一线治疗以及伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼治疗失败的转移性GIST的四线治疗。

C. 三线治疗

回答错误×

解析:2021 CSCO GIST诊疗指南推荐,阿伐替尼用于PDGFRA外显子18突变转移性GIST的一线治疗以及伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼治疗失败的转移性GIST的四线治疗。

D. 四线治疗

回答正确√

解析:2021 CSCO GIST诊疗指南推荐,阿伐替尼用于PDGFRA外显子18突变转移性GIST的一线治疗以及伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼治疗失败的转移性GIST的四线治疗。

2. 以下哪些位点突变属于c-KIT外显子17突变?(多选)

A. D816

回答正确√

解析:D816、D820、N822、Y823均为c-KIT外显子17突变位点

B. D820

回答正确√

解析:D816、D820、N822、Y823均为c-KIT外显子17突变位点

C. N822

回答正确√

解析:D816、D820、N822、Y823均为c-KIT外显子17突变位点

D. Y823

回答正确√

解析:D816、D820、N822、Y823均为c-KIT外显子17突变位点

编辑:Max

排版:XY

执行:Uni

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