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一文回顾 | 2022 ASCO:晚期NSCLC免疫治疗重磅研究进展盘点

美国临床肿瘤学会(ASCO)年会涵盖了各瘤种大型临床研究、开创性研究、创新研究等重磅研究结果。日前,2022 ASCO 年会已圆满落幕,但仍有多项研究结果值得进一步学习和探讨。

免疫治疗已改变晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗格局。近年来,免疫治疗的发展如火如荼,今年ASCO也不例外,多项免疫治疗研究进展公布研究结果。本文整理了NSCLC领域免疫治疗相关部分研究。

中国之声:GEMSTONE-302结果再更新

背景

GEMSTONE-302是一项III期随机双盲临床试验,已达到主要终点。该研究表明,与安慰剂+化疗相比,舒格利单抗联合化疗一线治疗能够延长转移性NSCLC患者的无进展生存期(PFS),有统计学和临床意义。无论PD-L1表达水平如何,鳞状和非鳞状NSCLC患者中均观察到了PFS获益。今年ASCO大会上,周彩存教授团队公布了预设的总生存期(OS)中期分析结果。

方法

患者纳入标准:未接受过系统治疗;IV期;依据RECISTv1.1标准病灶可测量;ECOG体能状态评分0-1;无EGFR、ALK、ROS1和RET基因突变;诊断明确NSCLC。

 
入组患者以2:1随机分配接受舒格利单抗(1200mg IV)+化疗或安慰剂+化疗(鳞癌组:卡铂+紫杉醇;非鳞癌组:卡铂+培美曲塞)每3周一次,至多4个治疗周期;序贯维持治疗,至多35个周期(鳞癌组:舒格利单抗/安慰剂;非鳞癌组:舒格利单抗/安慰剂+培美曲塞)。
 
主要终点是研究者评估的PFS。关键次要终点包括肿瘤PD-L1表达≥1%患者的OS率、研究者评估的PFS和客观缓解率(ORR)。安慰剂组的患者在疾病进展时可交叉接受舒格利单抗单药治疗。
研究设计

结果

截至2021年11月22日,共入组479例患者,舒格利单抗组和安慰剂组分别有51例(15.9%)和7例患者(4.4%)仍在接受舒格利单抗+化疗和安慰剂+化疗;中位随访时间分别为25.4个月和24.9个月。

 
停止治疗后,分别有17.8%和43.4%的患者交叉接受了舒格利单抗或非本研究中的PD1/PD-L1抗体治疗。舒格利单抗组中位OS为25.4个月,安慰剂组为16.9个月(HR=0.65[95%CI,0.50-0.84],P=0.0008);舒格利单抗组和安慰剂组2年OS率分别为51.7%和35.6%。

OS结果
在不同肿瘤组织学(鳞癌组:HR=0.56;非鳞癌组:HR=0.72)和不同PD-L1表达水平(≥1%:HR=0.64;<1%:HR=0.66)的所有亚组中,均观察到OS获益。在基线时脑转移的患者中,与安慰剂组相比,舒格利单抗+化疗改善了OS(HR=0.45)和经研究者评估的颅内PFS(事后分析,HR=0.33)。

OS亚组分析
在意向治疗人群中,舒格利单抗组中位PFS为9.0个月,安慰剂组为4.9个月(HR=0.49[0.40-0.61]),2年PFS率分别为20.8%和7.3%。

PFS更新结果
PD-L1表达≥1%亚组的中位PFS为10.9个月,PD-L1表达<1%亚组为4.9个月(HR=0.48[0.36-0.63],P<0.0001);两组ORR分别为63.4%和40.3%(P<0.0001)。

ORR和DOR结果
安全性分析结果与先前报道一致。

安全性分析

结论

该研究表明,在新诊断的转移性NSCLC患者中,无论肿瘤组织学或PD-L1表达水平如何,与安慰剂组相比,舒格利单抗联合化疗能实现具有统计学意义和临床意义的OS改善,为这类患者提供了新的一线治疗选择。

中国之声:CHOICE-01研究结果更新

背景

CHOICE-01研究既往结果显示,无论肿瘤PD-L1表达如何,PD-1抗体药物—特瑞普利单抗联合化疗一线治疗晚期NSCLC患者能够显著改善PFS和OS。今年ASCO大会上,王洁教授团队进一步公布了全外显子组测序分析(WES)结果,以确定与生存相关的生物标志物。

方法

CHOICE-01研究纳入465例初治且无EGFR/ALK突变的晚期NSCLC患者。入组患者以2:1随机分配接受特瑞普利单抗240mg(n=309)/安慰剂(n=156)联合化疗,共4-6个治疗周期,序贯特瑞普利单抗或安慰剂联合标准维持治疗,直至出现疾病进展、无法耐受的毒性或治疗达到2年。分层因素包括PD-L1表达高低、组织学特征和吸烟史。主要终点是依据RECISTv1.1标准通过研究者评估的PFS。次要终点包括OS、安全性和通过盲法独立审查委员会(BIRC)评估的PFS。

结果

数据截止于2021年10月31日,在预先指定的PFS最终分析中,经过研究人员评估的特瑞普利单抗组PFS显著优于安慰剂组,中位PFS分别为8.4和5.6个月(HR=0.49[95%CI:0.39-0.61],两侧P<0.0001);1年PFS率分别为36.7%和17.2%。

最终PFS结果
瑞普利单抗组的BIRC评估的PFS也明显更长。在包括组织学特征和PD-L1表达高低在内的关键亚组中,均观察到PFS的改善。

PFS亚组分析
在OS中期分析中,特瑞普利单抗组OS显著长于安慰剂组,中位OS分别为未达到和17.1个月(HR=0.69[95%CI:0.52-0.92],双侧P=0.0099)。

OS结果
特瑞普利单抗组和安慰剂组的3级及以上不良事件(AE)发生率相似,分别为78.6%和82.1%。与安慰剂组相比,特瑞普利单抗组更常见导致停药的AE(14.3% vs 3.2%)和致命性AE(5.5% vs 2.6%)。

394例患者WES的结果表明,与安慰剂组相比,特瑞普利单抗组中肿瘤突变负荷(TMB)高(每百万碱基对10个及以上突变)的患者PFS改善显著,中位PFS分别为13.1个月和5.5个月(交互作用P值=0.026)。

按TMB分层的PFS和OS结果
此外,FAK-PI3K-Akt通路或IL-7信号通路突变的患者更能从特瑞普利单抗联合化疗中获益,PFS和OS改善显著(交互作用P值≤0.01)。

与疗效相关的信号通路

结论

该研究表明,与单纯化疗相比,特瑞普利单抗联合化疗能够显著改善晚期NSCLC患者PFS和OS,且安全性可控。研究结果支持,特瑞普利单抗联合化疗作为无EGFR/ALK突变晚期NSCLC患者一线治疗选择。

卡马替尼联合帕博利珠单抗失利PD-L1高表达晚期NSCLC患者

背景

卡马替尼是一种选择性MET抑制剂,已获批用于MET 14号外显子(MET Ex14)跳跃突变转移性NSCLC患者。帕博利珠单抗是一种PD-1抑制剂,单药已获批用于PD-L1高表达晚期NSCLC患者的治疗。

 
临床前研究表明,在用PD-1抑制剂治疗的小鼠中,卡马替尼能增强T细胞介导的抗肿瘤效应。基于此,有研究者认为卡马替尼联合帕博利珠单抗可能使肿瘤PD-L1高表达的晚期NSCLC患者获益,并探索了上述联合方案在初治高表达PD-L1的晚期NSCLC患者中的疗效和安全性。

方法

这是一项开放标签、多中心、2期随机临床试验。入组患者为初治PD-LI肿瘤比例评分(TPS)≥50%且无EGFR/ALK突变的晚期NSCLC。帕博利珠单抗单药组(单药组)患者接受帕博利珠单抗单药治疗(200mg IV Q3W);

 
帕博利珠单抗联合卡马替尼组(联合组)患者接受帕博利珠单抗(200mg IV Q3W)联合卡马替尼(400mg口服BID)。主要终点是依据RECISTv1.1标准经过研究者评估的PFS。次要终点包括ORR、疾病控制率(DCR)、药代动力学和安全性。

结果

数据截至于2021年2月28日,研究共纳入76例患者,2:1比例随机分配至联合组(n=51)和单药组(n=25)。两组的人口统计学和疾病状态基线特征相当。本次中期分析的PFS数据尚未成熟。
PFS结果

联合组中位PFS(95%CI)为6.3个月(3.2-不可评估[NE]),单药组为4.3个月(2.3-NE)。联合组和单药组ORR分别为15.7%(95%CI 7.0%,28.6%)和28.0%(95%CI 12.1%,49.4%)。两组DCR相当:联合组为56.9%(95%CI 42.2%,70.7%);单药组为56.0%(95%CI 34.9%,75.6%)。
疗效分析
联合组的卡马替尼暴露剂量(Cmax:3580ng/mL[n=7]和AUCtau:19700hr*ng/mL[n=2])与先前研究的数据一致。与单药组相比,联合组的3级及以上治疗相关不良事事件(TRAE)的发生率更高,分别为37.3%和16%。

 
联合组的治疗终止和剂量调整/中断发生率分别为27.5%和52.9%,单药组分别为16%和16%。联合组的卡马替尼提前停药;数据截止时,联合组和单药组分别有32例患者(62.7%)和18例患者(72%)在接受帕博利珠单抗单药治疗。

结论

研究表明,在PD-L1 TPS≥50%初治晚期NSCLC患者中,卡马替尼联合帕博利珠单抗的耐受性不佳,抗肿瘤活性也并不理想。总之,该联合方案并不适用于该类晚期NSCLC患者。

ENPOWER研究:重组人血管内皮抑制素+PD-1抗体+化疗一线治疗连续静脉输注3天,可改善疗效

背景

重组人血管内皮抑制素(rh-Endostatin)是一种血管生成抑制剂。CSCO指南建议,重组人血管内皮抑制素联合化疗可作为无EGFR/ALK突变晚期或转移性非鳞状NSCLC患者的一线治疗。

 
但是,重组人血管内皮抑制素联合PD-1抗体药物用于临床的支持证据有限。基于此,研究者开展了ENPOWER研究,旨在评估重组人血管内皮抑制素+PD-1抗体+化疗,在该类患者中连续输注3天的疗效和安全性。

方法

ENPOWER研究是一项开放标签、多中心、II期临床队列研究。研究纳入无EGFR/ALK突变、晚期或转移性非鳞状NSCLC患者,并分配至两个队列。队列1患者在4-6个治疗周期的诱导阶段内,接受重组人血管内皮抑制素+PD-1抗体+标准化疗(卡铂或顺铂+培美曲塞),在维持治疗阶段接受重组人血管内皮抑制素+PD-1抗体直至疾病进展或无法忍受的不良事件。与队列1相比,队列2的患者在治疗过程中不接受PD-1抗体治疗。

结果

43例患者疗效可评估:队列1有15例,队列2有28例。队列1的ORR和疾病控制率(DCR)分别为53%和93%(完全缓解[CR]0例;部分缓解[PR]8例;疾病稳定[SD]6例;疾病进展[PD]1例);队列2分别为39%和86%,其中11例患者达到PR,13例为SD,4例患者PD。
50例患者纳入了安全性分析。任何级别AE总发生率为89%:队列1为92%,队列2为85%。大多数AE为1级或2级。队列1中发生率10%及以上的任何级别AE具体为,中性粒细胞减少(76%)、恶心/呕吐(61%)、AST/ALT异常(33%)、心悸(28%)、贫血(22%)和皮肤过敏(11%);队列2为中性粒细胞减少(68%),恶心/呕吐(59%)、AST/ALT异常(21%)、心悸(16%)和贫血(40%)。

 
队列1的3级及以上AE是中性粒细胞减少症(23%),队列2是中性粒细胞减少症(19%)、AST/ALT异常(3%)和贫血(3%)。与队列2相比,队列1的AST/ALT异常、心悸和皮肤过敏的发生更频繁。

结论

研究表明,重组人血管内皮抑制素+PD-1抗体+化疗作为一线治疗连续静脉输注3天,可以使无EGFR/ALK突变、晚期或转移性非鳞状NSCLC患者获得更好的疗效,但会导致包括AST/ALT升高、心悸和皮肤过敏在内,不良事件发生率的升高。

CTONG1901研究:首个PD-1抑制剂头对头临床研究结果出炉

背景

目前,免疫疗法已成为初治晚期NSCLC患者的标准治疗。但是,尚无PD-1抑制剂头对头疗效的临床研究数据。基于此,研究者开展了CTONG1901研究,旨在评估信迪利单抗或帕博利珠单抗单药或联合化疗用于无EGFR/ALK突变晚期NSCLC患者中的疗效。

方法

CTONG1901研究是一项开放标签、II期随机临床试验。主要终点是ORR。研究纳入无EGFR/ALK突变晚期NSCLC患者。PD-L1肿瘤比例评分(TPS)≥50%患者随机分配至信迪利单抗单药组(A组)和帕博利珠单抗单药组(B组);PD-L1 TPS<50%的患者随机分配至信迪利单抗联合化疗组(C组)和帕博利珠单抗联合化疗组(D组)。样本量大小依据了最优二阶段设计的计算。

 
第1阶段共纳入20例患者。第1阶段当信迪利单抗组4例及以上患者达到部分缓解(PR)时,研究进入第2阶段,2阶段的样本量大小依据1阶段ORR计算的结果。第2阶段中当信迪利单抗组(A和C组)达到15例PR时,研究达到主要终点。

研究设计

结果

第1阶段(n=20),信迪利单抗组(A和C组)和帕博利珠单抗组(B和D组)的ORR分别为57.1%和33.3%。研究进入了第2阶段,又纳入48例患者。两阶段共纳入了68例患者,两组患者间的组织学亚型和脑转移情况基本平衡。截至2021年12月31日,中位随访时间为5.6个月。信迪利单抗组和帕博利珠单抗组确认的ORR分别为45.5%(15/33)与28.6%(10/35)

疗效分析
研究阶段达到了主要终点,但生存数据尚未成熟。

生存结果瀑布图
任何级别和3-4级治疗相关不良事件(TRAE)发生率在信迪利单抗组和帕博利珠单抗组中相当。

安全性分析

结论

CTONG1901是首个比较两种PD-1抑制剂用于晚期NSCLC患者一线治疗的头对头II期临床试验。研究结果提示,信迪利单抗和帕博利珠单抗的抗肿瘤活性和和安全性相似。

免疫治疗新时代之下:卡瑞利珠单抗+阿帕替尼+白蛋白紫杉醇在晚期非鳞状NSCLC中的探索

背景

先前研究提示,细胞毒性化疗联合抗血管生成疗法可能会增强免疫检查点抑制剂(ICI)的疗效。含铂双药化疗联合ICI是NSCLC的一线标准方案,但最佳的联合方案尚未明确。

 
由于铂类化疗的不良反应比较严重,在NSCLC一线治疗中避免铂类化疗是目前研究的热点和难点。基于此,有研究者开展了CAPAP-lung研究,旨在探索卡瑞利珠单抗+阿帕替尼+白蛋白紫杉醇一线治疗(非含铂类)非鳞状NSCLC患者的疗效和安全性。

方法

CAPAP-lung研究是一项多中心、单臂II期临床试验,该研究纳入无EGFR/ALK敏感突变的IIIB-IV期非鳞状NSCLC患者。入组患者接受卡瑞利珠单抗(200mg每个治疗周期[21天])+白蛋白紫杉醇(135mg/m2,每个治疗周期的第1、8天,共4-6个治疗周期)和阿帕替尼(250mg Qd 口服,每周5天间隔2天)。

 
从2020年8月至2022年2月,已入组54例患者。主要终点为PFS,次要终点是依据RECISTv1.1标准的OS、反应持续时间(DOR)、ORR和DCR。

研究设计

结果

在54例入组患者中,38例数据可评估。中位PFS为10.97个月(95%CI7.1-未达到[NR])。ORR和DCR分别为71.1%(27/38,95%CI53.9-84.0)和97.4%(37/38,95%CI84.6-99.9)。3级及以上TRAE发生率可接受,25例(46.3%)患者出现了3级TRAE,3例患者出现了4级TRAE。最常见的3级TRAE是中性粒细胞计数减少(n=8[14.8%])、肝功能损害(n=9[16.7%])、皮疹(n=3[5.6%])和白细胞计数减少(n=3[5.6%])。

疗效分析和安全性分析

结论

该研究表明,卡瑞利珠单抗+白蛋白紫杉醇+阿帕替尼在晚期非鳞状NSCLC患者中显示出良好的抗肿瘤活性,且具有可接受的安全性。


2022 ASCO 肺癌免疫治疗其他研究进展


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参考文献:

1. 9027 Poster Session. A Protocol Pre-sPecified interim overall survival (OS) analysis of GEMSTONE- 302: A Phase 3 study of sugemalimab (suge) versus Placebo Plus Platinum- based chemotheraPy (chemo) as first-line (1L) treatment for Patients (Pts) with metastatic non–small cell lung cancer (NSCLC). 2022 ASCO.

2. 9028 Poster Session. Final Progression-free survival, interim overall survival, and biomarker analyses of CHOICE-01: A Phase 3 study of toriPalimab versus Placebo in combination with first-line chemotheraPy for advanced NSCLC without EGFR/ALK mutations. 2022 ASCO.

3. 9118 Poster Session. Efficacy and safety of caPmatinib Plus Pembrolizumab in treatment (tx)-naïve Patients with advanced non–small cell lung cancer (NSCLC) with high tumor PD-L1 exPression: Results of a randomized, oPen-label, multicenter, Phase 2 study. 2022 ASCO.

4. 9031 Poster Session. Three days of CIV rh-Endostatin in combination with PD-1 antibody Plus chemotheraPy as first-line regimen for EGFR/ALK-negative, advanced or metastatic, non-squamous non–small cell lung cancer (NSCLC): A oPen label, multicenter, Phase II and cohort study (ENPOWER). 2022 ASCO.

5. 9032 Poster Session. Sintilimab versus Pembrolizumab in monotheraPy or combination with chemotheraPy as first-line theraPy for advanced non–small cell lung cancer: Results from Phase 2, randomized clinical trial (CTONG1901). 2022 ASCO.

6. 9034 Poster Session. Platinum-free chemotheraPy in the new era of immunotheraPy: A Phase II study of camrelizumab combined with aPatinib and albumin Paclitaxel in advanced non-squamous NSCLC (CAPAP-lung). 2022 ASCO.

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